Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST И.В.Жиров ФГУ РКНПК

Восстановление коронарной перфузии Основой лечения острого ИМ является восстановление коронарного кровотока – коронарная реперфузия. Разрушение тромба и восстановление перфузии миокарда приводят к ограничению размеров его повреждения и, в конечном итоге, к улучшению ближайшего и отдаленного прогноза. Поэтому все больные ИМпST должны быть безотлагательно обследованы для уточнения показаний и противопоказаний к восстановлению коронарного кровотока. Российские рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ г. ВНОК

Снижение смертности, % Время от начала симптомов до реперфузии, час JAMA 2005; 293: Цели реперфузионного лечения в разные сроки ИМ с ST Период, критически зависящий от времени Цель – спасти миокард Период, не зависящий от времени Цель – устранить окклюзию артерии

Показания для проведения ТЛТ Если время от начала ангинозного приступа не превышает 12 часов, а на ЭКГ отмечается подъем сегмента ST 0,1 mV, как минимум в 2-х последовательных грудных отведениях или в 2-х отведениях от конечностей, или появляется блокада ЛНПГ. Введение тромболитиков оправдано в те же сроки при ЭКГ признаках истинного заднего ИМ (высокие зубцы R в правых прекордиальных отведениях и депрессия сегмента ST в отведениях V1-V4 с направленным вверх зубцом T). Российские рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ г. ВНОК

Эффективность тромболизиса и время введения препарата

ТЛТ через часа после начала симптомов - Кардиогенный шок без возможности проведения реваскуляризационных процедур - Рефрактерная ишемия миокарда у пациента с несомненным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Противопоказания для проведения ТЛТ Абсолютные противопоказания к ТЛТ ранее перенесенный геморрагический инсульт или НМК неизвестной этиологии; ранее перенесенный геморрагический инсульт или НМК неизвестной этиологии; ишемический инсульт, перенесенный в течение последних 3-х месяцев; ишемический инсульт, перенесенный в течение последних 3-х месяцев; опухоль мозга, первичная и метастатическая; опухоль мозга, первичная и метастатическая; подозрение на расслоение аорты; подозрение на расслоение аорты; наличие признаков кровотечения или геморрагического диатеза (за исключением менструации); наличие признаков кровотечения или геморрагического диатеза (за исключением менструации); существенные закрытые травмы головы в последние 3 месяца; существенные закрытые травмы головы в последние 3 месяца; изменение структуры мозговых сосудов, например, артерио-венозная мальформация, артериальные аневризмы изменение структуры мозговых сосудов, например, артерио-венозная мальформация, артериальные аневризмы Российские рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ г. ВНОК

Противопоказания для проведения ТЛТ Относительные противопоказания: устойчивая, высокая, плохо контролируемая АГ в анамнезе; устойчивая, высокая, плохо контролируемая АГ в анамнезе; АГ - в момент госпитализации – АД сис. >180 мм рт.ст., диаст. >110 мм рт. ст); АГ - в момент госпитализации – АД сис. >180 мм рт.ст., диаст. >110 мм рт. ст); ишемический инсульт давностью более 3 месяцев; ишемический инсульт давностью более 3 месяцев; деменция или внутричерепная патология, не указанная в «абсолютных противопоказаниях»; деменция или внутричерепная патология, не указанная в «абсолютных противопоказаниях»; травматичная или длительная (более 10 мин), сердечно-легочная реанимация или оперативное вмешательство, перенесенное в течение последних 3-х недель; травматичная или длительная (более 10 мин), сердечно-легочная реанимация или оперативное вмешательство, перенесенное в течение последних 3-х недель; недавнее (в течение предыдущих 2-4-х недель) внутреннее кровотечение; недавнее (в течение предыдущих 2-4-х недель) внутреннее кровотечение; пункция сосуда, не поддающегося прижатию; пункция сосуда, не поддающегося прижатию; для стрептокиназы – введение стрептокиназы более 5 суток назад или известная аллергия на нее; для стрептокиназы – введение стрептокиназы более 5 суток назад или известная аллергия на нее; беременность; беременность; обострение язвенной болезни; обострение язвенной болезни; прием антикоагулянтов непрямого действия (чем выше МНО, тем выше риск кровотечения). прием антикоагулянтов непрямого действия (чем выше МНО, тем выше риск кровотечения).

1) Мужчина 50 лет, руководитель отдела, впервые в жизни приступ загрудинной боли, передний инфаркт, признаков СН нет 2) Мужчина 79 лет, пенсионер, сахарный диабет, повторный передний инфаркт, нарушения внутрижелудочковой проводимости, СН по Киллип 3

Тромболизис при инфаркте миокарда Количество факторов риска * Суммарный сегмента ST 20 мм Смертность в течение 1-го года ( без тромболизиса), % % снижения смертности **, когда тромболизис начат через 3 ч 3 ч 3-6 ч 6-12 ч 0нетда 3,1 (1,9-5,2) 4,5 (2,6-7,6) 1,62,20,81,10,40,6 1нетда 6,9 (4,7-10,0) 9,8 (6,6-14,0) 3,54,91,72,40,91,2 2нетда 15,6 (11-22,0) 21,3 (15-29,0) 7,810,63,95,31,92,7 3 и более нетда 35,2 (25-46,0) 44,3 (33-56,0) 17,622,28,811,14,45,5 * возраст, повторный ИМ или снижение ФВ ЛЖ, передний ИМ, СН, QRS 120 мсек ** вероятный процент снижения смертности в течение года. Допущения: проведение ТЛТ на протяжении 3, 3-6, 6-12 ч от начала ИМ позволяет снизить смертность на 50, 25 и 12,5 % соответственно. Simoons et al., 1993 (по Затейщикову Д.А.)

Adapted from Barron HV, et al. Circulation. 1998;97: Относительный риск ЛБЛНПГ Нет ИБС Возраст >75 ХСН Повторный ИМ Инсульт в анамнезе Killip 3 Killip 2 Диабет Женский пол ЧКИП/КШ в анамнезе Передний ИМ Курение в наст время ЭКГ в 12 отведениях Время

Оценка степени восстановления кровотока по шкале TIMI Кровоток TIMI Grade 3 Смертность: 3.7% Кровоток TIMI Grade 2/1/0 Смертность: 7% Gibson CM, Circulation. 1999;99:

Классификация проходимости коронарной артерии по критериям TIMI 6.2% 4.4% 2.0% n = 203 n = 46 n = 434 Полное восстановление кровотока (ст 3) p = 0.05 Смертность (%) n = % Gibson et al, Circulation 1999 (по Затейщикову Д.А.) Частичный кровоток (ст 2) Минимальный кровоток (ст 1) Отсутствие кровотока (ст 0)

Тромболитические препараты-2009 Тенектеплаза Единственный разовый болюс Доказанная эквивалентность с альтеплазой (rt-PA) + Улучшенный профиль безопасности Альтеплаза, rt-PA «Золотой стандарт» до 2000 года, лучшие результаты снижения летальности в период до 5 лет после ИМ, болюс + инфузия 90 минут Проурокиназа (пуролаза) Не антигенна, как и rt-PA. эквивалентность с rt- PA не доказана, проходимость КА и летальность = СК, при более высокой частоте ВЧК, в Европе использование не разрешено Стрептокиназа Уступает по результатам проходимости КА и летальности, антигенен, нельзя назначать повторно, доступен по цене

Алтеплаза спасает на 10 жизней больше, чем стрептокиназа на каждые 1000 пациентов с ОИМ (13,6%). Кроме того – снижение новых случаев ХСН на 24, уменьшение частоты желудочковых аритмий на 16, остановок сердца – на 12 Алтеплаза против Стрептокиназы GUSTO-Investigators, N Engl J Med 329 (1993) Одновременно на 2 случая больше геморрагических инсультов (на каждые 1000 леченных больных)

Алтеплаза достоверно больше чем СК открывает коронарные артерии 54% 60% 81% 73% * GUSTO-Angiographic Investigators, N Engl J Med 329 (1993) 1615 %

«Поздний тромболизис» Терапия = 6-12 часов после начала симптомов Терапия = 6-12 часов после начала симптомов исследование LATE показало 27% снижения летальности при лечении алтеплазой в промежутке времени 6-12 часов исследование LATE показало 27% снижения летальности при лечении алтеплазой в промежутке времени 6-12 часов исследование EMERAS со СК показало статистически не достоверное снижение летальности на 12% при такой же задержке времени. исследование EMERAS со СК показало статистически не достоверное снижение летальности на 12% при такой же задержке времени. Тромбы, устойчивые к другим тромболитикам Тромбы, устойчивые к другим тромболитикам В случаях отсутствия эффекта после терапии СК, последующее назначение алтеплазы позволяло добиться адекватной реперфузии у 57% этих же больных. В случаях отсутствия эффекта после терапии СК, последующее назначение алтеплазы позволяло добиться адекватной реперфузии у 57% этих же больных. Circulation 1993; 88(6): Circulation 1993; 88(6):

Какие факторы наиболее важны при выборе дозы тромболитика? 1. Тип инфаркта миокарда 2. Возраст пациента 3. Пол пациента 4. Время от начала клинической симптоматики 5. Масса тела пациента 6. Клиренс креатинина

Какие факторы наиболее важны при выборе дозы тромболитика? 1. Тип инфаркта миокарда 2. Возраст пациента 3. Пол пациента 4. Время от начала клинической симптоматики 5. Масса тела пациента 6. Клиренс креатинина

Схемы ускоренного введения альтеплазы (100 мг) при остром инфаркте миокарда в течение 6 часов от начала развития симптомов: Масса тела превышает 65 кг До начала лечения 4000 МЕ гепарина в/в + в/в инфузия 1000 МЕ/час Болюс 15 мг 1-2 мин Инфузия 50 мг 35 мг 50 мг 35 мг 30 мин 60 мин Масса тела 65 кг и менее До начала лечения 4000 МЕ гепарина в/в + в/в инфузия 1000 МЕ/час Болюс 15 мг 1-2 мин Инфузия 0,75 мг/кг 0,5 мг/кг 0,75 мг/кг 0,5 мг/кг (не более 50 мг) (не более 35 мг) 30 мин 60 мин

Схемы введения альтеплазы при остром инфаркте миокарда в течение 6-12 часов от начала развития симптомов: Масса тела превышает 65 кг До начала лечения 4000 МЕ гепарина в/в + в/в инфузия 1000 МЕ/час Болюс 10 мг 1-2 мин Инфузия 50 мг 40 мг 50 мг 40 мг 60 мин 120 мин

Схемы введения альтеплазы при остром инфаркте миокарда в течение 6-12 часов от начала развития симптомов: Масса тела 65 кг и менее До начала лечения 4000 МЕ гепарина в/в + в/в инфузия 1000 МЕ/час Болюс 10 мг 1-2 мин Инфузия 50 мг Остаток дозы* 50 мг Остаток дозы* 30 мин до 120 мин * Со скоростью 10 мг за 30 минут (общая доза не должна превышать 1,5 мг/кг массы тела). Например, доза препарата для пациента с массой тела 60 кг составляет 90 мг

Альтеплаза «Золотой стандарт» фибринолитической терапии Но есть ряд ограничений: –в/в инфузия ограничивает применение на догоспитальном этапе –даже ускоренное введение занимает 90 минут NH 2 COOH

Y Y Y Тенектеплаза Ala-Ala-Ala-Ala на Lys-His-Arg-Arg между 296 и сайты гликозилирования Asn на Thr в 103 дисульфидные связи Активный сайт 478 T N K Более выражена фибриноспецифичность по сравнению с альтеплазой Более длительный период нахождения в плазме, чем у альтеплазы (20 мин и 4-6 мин) ±0,5 мг/кг однократный болюс Устойчивость к ИАП-1 ! NH 2 COOH Gln на Asn в 117

ASSENT-1 - исследование II фазы по оценке безопасности нескольких доз тенектеплазы, вводимых в виде одного болюса больным с острым инфарктом миокарда Двойное слепое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование, количество пациентов Двойное слепое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование, количество пациентов Тромболитическая терапия Один болюс с фиксированной дозой тенектеплазы (30, 40 или 50 мг) вводился за 5-10 секунд (как и в исследовании TIMI 10B) Один болюс с фиксированной дозой тенектеплазы (30, 40 или 50 мг) вводился за 5-10 секунд (как и в исследовании TIMI 10B)

ASSENT-1: основные клинические исходы через 30 дней Cannon et al., Circulation 1998

ASSENT-1: оценка безопасности применения тенектеплазы при остром инфаркте миокарда Тенектеплаза 30 мг (n=1705) Тенектеплаза 40 мг (n=1457) Тенектеплаза 50 мг (n=73) Всего (n=3235) Все инсульты 26 (1,5%) (1,0-2,2) 22 (1,5%) (0,9-2,3) 0 (0,0-4,9) 48 (1,5%) (1,1-2,0) Внутричерепные кровоизлияния 16 (0,94%) (0,5-1,5) 9 (0,62%) (0,3-1,2) 0 (0,0-4,9) 25 (0,77%) (0,5-1,1) Ишемические (не геморрагические) инсульты 9 (0,5%) (0,2-1,0) 14 (1,0%) (0,5-1,6) 0 (0,0-4,9) 23 (0,7%) (0,5-1,1) Инфаркты головного мозга с трансформацией в геморрагический инсульт 1 (0,1%) (0,0-0,3) 1 (0,1%) (0,0-0,4) 0 (0,0-4,9) 2 (0,1%) (0,0-0,2) Неустановленный тип инсульта 1 (0,1%) (0,0-0,3) 1 (0,1%) (0,0-0,4) 0 (0,0-4,9) 2 (0,1%) (0,0-0,2) Van de Werf et al., Am Heart J 1999

ASSENT-2: оценка безопасности и эффективности применения тенектеплазы при остром инфаркте миокарда Рандомизированное сравнение тенектеплазы при однократном болюсном введении (от 30 до 50 мг с коррекцией по массе тела) и альтеплазы при ускоренном введении у пациентов с острым инфарктом миокарда Рандомизированное сравнение тенектеплазы при однократном болюсном введении (от 30 до 50 мг с коррекцией по массе тела) и альтеплазы при ускоренном введении у пациентов с острым инфарктом миокарда 30-дневная смертность не изменилась при применении тенектеплазы по сравнению с альтеплазой 30-дневная смертность не изменилась при применении тенектеплазы по сравнению с альтеплазой Однако применение тенектеплазы сопровождалось выраженными преимуществами в отношении безопасности Однако применение тенектеплазы сопровождалось выраженными преимуществами в отношении безопасности ASSENT-2 Investigators, Lancet 1999

Сравнение тенектеплазы и альтеплазы в ASSENT-2 Смерть на 30 день Внутрибольничн. ВЧК Внутриб. масс.кровот. Переливания крови Ал-за N= % 0.94% 5.94% 5.49% Тен-за N= % 0.93% 4.66% 4.25% P NS

ASSENT-2: результаты последующего годичного наблюдения (выживаемость) Выживаемость 0,85 0,90 0,95 1, Кривая смертности по Kaplan-Meier, результаты последующего годичного наблюдения (популяция начавших лечение) Альтеплаза Тенектеплаза Последующее наблюдение (месяцы) Sinnaeve et al., Am Heart J 2003

Тенектеплаза против альтеплазы - Одинаковая клиническая эффективность - Более низкая частота геморрагических инсультов у пациентов высокого риска (пожилые, женщины, старше 75 лет) – на 57% - Более низкая частота геморрагических осложнений, требующих гемострансфузии

Стратегии сокращения времени до лечения Разъяснение преимуществ сокращения задержек и раннего обращения за помощью при первых симптомах ОИМ Разъяснение преимуществ сокращения задержек и раннего обращения за помощью при первых симптомах ОИМ Внедрение унифицированного протокола тромболизиса в неотложных ситуациях Внедрение унифицированного протокола тромболизиса в неотложных ситуациях Использование ускоренных методов диагностики и подтверждения инфаркта миокарда (интерпретация ЭКГ по телефону, телеметрические методики) Использование ускоренных методов диагностики и подтверждения инфаркта миокарда (интерпретация ЭКГ по телефону, телеметрические методики) Тромболизис на догоспитальном этапе с помощью обученного персонала первого звена неотложной помощи Тромболизис на догоспитальном этапе с помощью обученного персонала первого звена неотложной помощи

Adapted from Pedley et al. BMJ 2003; 327: 22–26. ЭЛЕМЕНТЫ ЗАДЕРЖЕК ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ТРОМБОЛИЗИСА МЕДИАННОЕ ВРЕМЯ (МИН) Доставка в больницу На вызове Время «дверь-игла» Пациенты из сельской местности, получившие тромболитики в больнице Тромболизис Городские пациенты, получившие лечение тромболитиками в больнице Пациенты из сельской местности, получившие лечение тромболитиками на догоспитальном этапе От звонка до прибытия бригады

Алгоритм проведения тромболизиса на догоспитальном этапе Убедитесь в том, что от начала симптомов прошло не более 6 часов: Убедитесь в том, что от начала симптомов прошло не более 6 часов: Метализе® официально разрешен к применению при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST или внезапно возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса Метализе® официально разрешен к применению при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST или внезапно возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса Убедитесь в правильности поставленного диагноза: Убедитесь в правильности поставленного диагноза: Для подтверждения диагноза достаточно выполнения стандартной 12-канальной ЭКГ, которую интерпретируют на месте или передают по телефону в клинику для консультации со специалистом и принятия решения о ТЛТ с помощью Метализе® Для подтверждения диагноза достаточно выполнения стандартной 12-канальной ЭКГ, которую интерпретируют на месте или передают по телефону в клинику для консультации со специалистом и принятия решения о ТЛТ с помощью Метализе® Убедитесь в отсутствии у больного абсолютных противопоказаний к тромболизису при ИМ Убедитесь в отсутствии у больного абсолютных противопоказаний к тромболизису при ИМ

Подбор дозы тенектеплазы с учетом массы тела пациента введения препарата в течение 5–10 секунд Режим Соотношение: 1 мл = 5 мг = 1000 ЕД ЕД упаковка 90 кг 10 мл 80–89 кг 9 мл 60–69 кг 7 мл

Вероятность смерти или ВЧК при ошибках в подборе оптимальной дозировки ТНК по массе тела 0,10,11,01,010,0 Недостаточная доза: Передозировка на 1-2 интервала: Снижение вероятности Повышение вероятности ВЧК Смерть ВЧК Смерть

БЕЛКИ МИОКАРДА ПРИ РЕПЕРФУЗИИ Кратность превышения пределов нормы Время от начала ИМ Успешный тромболизис Обычное течение ИМ, Безуспешный тромболизис

ЖЕЛУДОЧКОВЫЕ АРИТМИИ, НЕ ТРЕБУЮЩИЕ ПРОВЕДЕНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ТЕРАПИИ НА ДОГОСПИТАЛЬНОМ ЭТАПЕ Желудочковая экстрасистолия. Замещающие ритмы (ускоренный идиовентрикулярный ритм, ритм из AV-соединения) с ЧСС > 50 ударов в 1 минуту и не сопровождающиеся серьезными нарушениями гемодинамики. Реперфузионные аритмии после успешной тромболитической терапии у больных с инфарктом миокарда (медленная желудочковая тахикардия, ускоренный идиовентрикулярный ритм), не сопровождающиеся серьезными нарушениями гемодинамики. Национальное руководство по СМП, 2007

Конфликт? Партнерство ?

Время от начала симптомов до лечения (часы) 30-сут смертность (%) Тромболизис Первичная PCI Huber et al. Eur Heart J 2005; 26: Время и смертность: первичная PCI против тромболизиса

Сделать строительство наибольшего количества центров ЧКП наивысшим приоритетом Купить больше вертолетов? Инвестировать больше в новые антитромбоцитарные молекулы и устройства для ЧКП? Что мы можем предпринять?

А каково решение проблемы?

Рекомендации ESC-2008 В случае, если ЧКИП невозможна в течение первых 2 часов после возникновения клинической симптоматики, необходимо как можно раньше начать введение фибринолитика. Через 3 часа после этого пациента следует направить на ангиографию

Спасающее (rescue) ЧКВ Инвазивная реканализация коронарной артерии Фибринолитик Первичное (primary) ЧКВ Фибринолитик Подготовленное (facilitated) ЧКВ Нет неинвазивных признаков реперфузии миокарда Транспортировка в опытный инвазивный центр Не менее 200 ангиопластик в год, из которых первичные. Личный опыт оператора – не менее 75 процедур в год) Российские рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ г. ВНОК

Догоспитальный тромболизис в комбинации со своевременно выполненной отсроченной ПЧКВ эффективен и безопасен так же как и ПЧКВ Исследование WEST, n=304 EHJ, 2006; 27, %

99% больных этой группы были живы к концу 1 года после ОИМ Система догоспитального тромболизиса Франции создавалась более 10 лет!

Утвержден приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от______________ 2007 г ________ СТАНДАРТ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА Модель пациента Категория возрастная: взрослые Нозологическая форма: острый инфаркт миокарда Код по МКБ-10: I 21 Фаза: острое состояние Стадия: первое обращение Осложнения: вне зависимости от осложнений Условия оказания: скорая медицинская помощь

Лечение из расчета 30 минут Анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, средства для лечения ревматических заболеваний и подагры 1 Ацетилсалициловая кислота 1250 мг Морфин 0,810 мг Средства, влияющие на кровь 1 Алтеплаза 0,05100 мг Тенектеплаза 0,0535 мг Стрептокиназа 0, Ед Проурокиназа 0, Ед Эноксапарин натрий 0,480 мг Гепарин натрий 0, Ед Клопидогрель мг

Лечение из расчета 30 минут Антиангинальные средства 0,7 Нитроглицерин перорально 10,5 мг1 мг Нитроглицерин в/в 0,250,75 мг Гипотензивные средства 0,8 Пропранолол0,410 мг Атенолол0,315 мг Метопролол0,115 мг Антиаритмические средства Кордарон0,05300 мг