Минск, 28 ноября 2011 Минск, 28 ноября 2011 Подходы к проведению антиретровирусной терапии (АРТ). Мониторинг АРТ

Шесть классов антиретровирусных препаратов Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) Protease inhibitors (PIs) Integrase inhibitors (IIs)- Raltegravir (Isentress) Fusion inhibitors (FIs) Chemokine receptor antagonists (CRAs) - Maraviroc (Selzentry)

non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (nNRTIs) Intelence (etravirine) Rescriptor (delavirdine) Sustiva (efavirenz) Viramune (nevirapine) IntelenceRescriptorSustivaViramune IntelenceRescriptorSustivaViramune

Fixed-dose Combinations Atripla (efavirenz + emtricitabine + tenofovir) Atripla (efavirenz + emtricitabine + tenofovir) Atripla Truvada (tenofovir + emtricitabine) Truvada (tenofovir + emtricitabine)Truvada Combivir (zidovudine + lamivudine) Combivir (zidovudine + lamivudine)Combivir Trizivir (abacavir + zidovudine + lamivudine) Trizivir (abacavir + zidovudine + lamivudine)Trizivir

Protease Inhibitors (PIs) Note: Most PIs are now used in combination with low-dose ritonavir (Norvir ) Agenerase (amprenavir) Agenerase (amprenavir) Agenerase Aptivus (tipranavir) Aptivus (tipranavir)Aptivus Crixivan (indinavir) Crixivan (indinavir)Crixivan Invirase (saquinavir ) Invirase (saquinavir )Invirase Kaletra (lopinavir/ritonavir) Kaletra (lopinavir/ritonavir)Kaletra Lexiva (fosamprenavir) Lexiva (fosamprenavir)Lexiva Norvir (ritonavir) Norvir (ritonavir)Norvir Prezista (darunavir) Prezista (darunavir)Prezista Reyataz (atazanavir) Reyataz (atazanavir)Reyataz Viracept (nelfinavir) Viracept (nelfinavir)Viracept

Integrase Inhibitors Isentress (raltegravir) Isentress (raltegravir) Isentress Isentress - высокая эффективность - высокая эффективность -хорошая переносимость -хорошая переносимость - ВН быстрее снижается 80%

Зачем знать «продвинутый» уровень АРВ Более эффективная помощь людям на терапии Более эффективная помощь людям на терапии Профилактика отказов от терапии Профилактика отказов от терапии Профессиональные советы при составлении закупок препаратов государством Профессиональные советы при составлении закупок препаратов государством Отстаивание интересов людей, при назначении терапии (правильные препараты) Отстаивание интересов людей, при назначении терапии (правильные препараты) Умение объяснить «понятным» языком вопросы резистентности и эффективности лечения Умение объяснить «понятным» языком вопросы резистентности и эффективности лечения

Резистентность

Развитие вирусной резистентности Drug Выживший Приспособившийся Препараты действуют на вирус Препараты действуют, но есть вирусы с первичной мутацией Препараты вызывают вторичные мутации

Вирус и развитие резистентности Чувствительный вирус (дикий тип) Резистентный вирус (мутант) Начало терапии Перерыв в лечении Bottleneck

Причины развития резистентности(D.Pilay, Health Protection Agency, UK, 2008) Мониторинг ВН и определение резистентности вероятнее всего не являются определяющими. Смена терапии чаще идет на основании клиники, чем с учетом ВН и CD4. Мониторинг ВН и определение резистентности вероятнее всего не являются определяющими. Смена терапии чаще идет на основании клиники, чем с учетом ВН и CD4. - Повышение использования MTCT, будет приводить к развитию резистентности до применения ВААРТ - Ограничение препаратов в первой и второй линии ведет к развитию резистентности

Причины развития резистентности (продолжение) -Быстрый «оборот» вируса (полу- жизнь < 2 часов) -Высокий уровень «ошибок»обратной транскриптазы -Недостаточное подавление вируса в условиях терапии

Основные виды резистентности Генотипическая – означает изменение в генной структуре самого вируса, которая ведет к изменению чувствительности к некоторым препаратам Генотипическая – означает изменение в генной структуре самого вируса, которая ведет к изменению чувствительности к некоторым препаратам Фенотипическая – означает способность вируса развиваться при концентрации препарата, при которой «дикий» вирус не размножается. Фенотипическая – означает способность вируса развиваться при концентрации препарата, при которой «дикий» вирус не размножается.

Преимущества и недостатки каждого метода Фенотипирование Преимущества - Прямое определение чувствительности к препаратам - Дает информацию о перекрестной резистентности - Более «удобные»результаты (полная, частичная резистентность) Недостатки - Нечувствительный к малым изменениям - Требует много времени и средств - Невозможно провести в условиях малых лабораторий - Должен быть стандартизован

Преимущества и недостатки каждого метода Генотипирование Преимущества - Простота - Простота - Доступность - Доступность - Может определить изменения.мутации до того как они станут отражены в фенотипе - Может определить изменения.мутации до того как они станут отражены в фенотипе - Быстрее и дешевле Недостатки - Нечувствительный к малым изменениям - Нечувствительный к малым изменениям - Косвенное определение чувствительносчти к препаратам - Косвенное определение чувствительносчти к препаратам - Интерпретация требует специальных знаний о генетических детерминантах развития резистентности - Должен быть клинически стандартизован и утвержден

Когда проводить тестирование До начала лечения? До начала лечения? Если в стране высокая распространенность резистентных форм (от 4%) и если есть основания предполагать,что трансмиссия произошла от людей, находящихся на лечении В большинстве европейских стран – до старта терапии! Во время лечения Во время лечения Люди, не достигшие уровня 50 (500) копий ВИЧ-РНК, после 5-6 месяцев терапии (особенно если ВН > 1,000 копий/мл). Беременные на АРВ с ВН > 50 копий/мл. Беременные на АРВ с ВН > 50 копий/мл. Пост-контактная профилактика Пост-контактная профилактика Повторные неудачи в лечении. Генотипирование и фенотипирование. Повторные неудачи в лечении. Генотипирование и фенотипирование.

Когда начинать АРТ?

Когда начинать? С чего начинать? Когда менять ? На что менять?

С чего начинать? ABC/3TC EFV* + or + or TDF/FTC NVP + ATV/r, DRV/r, LPV/r ATV/r, DRV/r, LPV/r EACS, Guidelines,2011 EACS, Guidelines,2011

Альтернативные схемы SQV/r, FPV/r, MVC SQV/r, FPV/r, MVC + ZDV/3TC, ddI/3TC or FTC EACS, Guidelines,2011 EACS, Guidelines,2011

Когда стартовать? CD4 Count (cells/mm3) BHIVA2010EACS IAS2010DHHS2010 Менее350 ART рекомен дуется Более 350 и Менее 500 -ART может назначаться или обсуждаться: Диагноз СПИД (СК);какие-либо другие сопутствующие болезни -CD4 менее 14% -тяжелые ССЗ в прошлом или высокий риск их развития -ко-инфекции В и С ART может быть предложено, если: ВН> копий CD4 снижается более чем 5100 кл/год Возраст старше 55 Ко-инфекция РСМ Назначение ART должно проводиться индивидуально, показания включают: -ВН более копий -CD4 снижение более 100/год -высокий риск ССЗ -активный гепатит В или С -наличие ВИЧ- ассоциированной нефропатии ART может быть обсуждено у пациентов с CD4 более 350 клеток/мм3. Оптимальное время для старта терапии у асимптомных пациентов с CD4 более 350 кл/мм3 не определено; Должны быть взяты во внимание наличие сопутствующих заболеваний и особенности пациента

Преимущества раннего начала терапии Сохранение CD4 Предотвращение поражения иммун. системы риск ВИЧ-ассоц. неходж. лимфомы СК периф. полинейропатии когнитивных нарушений риск ВИЧ-ассоц. ССЗ заболеваний почек заболеваний печени не связ. со СПИДом злокач. процессов и инфекций риск передачи ВИЧ другим лицам, что имеет положит. воздействие на здоровье общества Преимущества раннего начала терапии

Риски раннего начала терапии Связанные с лечением побочные эффекты и токсическое воздействие Связанные с лечением побочные эффекты и токсическое воздействие Лекарственная резистентность, которая ведет к потере вариантов лечения Лекарственная резистентность, которая ведет к потере вариантов лечения У пациентов меньше времени узнать о ВИЧ и выработать приверженность У пациентов меньше времени узнать о ВИЧ и выработать приверженность Увеличена общая продолжительность терапии, что связано с большей вероятностью развития «усталости от терапии» Увеличена общая продолжительность терапии, что связано с большей вероятностью развития «усталости от терапии» Преждевременное использование терапии до разработки более эффективных, менее токсичных и/или лучше изученных комбинаций АРВ препаратов Преждевременное использование терапии до разработки более эффективных, менее токсичных и/или лучше изученных комбинаций АРВ препаратов Передача резистентного вируса у пациентов с неполной вирусологической супрессией Передача резистентного вируса у пациентов с неполной вирусологической супрессией

ПреимуществаРиски Поддержание CD4 Поддержание CD4 Предотвращение потенциального поражения иммунной системы Предотвращение потенциального поражения иммунной системы риск ВИЧ-ассоциированных риск ВИЧ-ассоциированных – неходжскинской лимфомы – СК – периферической полинейропатии – когнитивных нарушений риск ВИЧ-ассоциированных риск ВИЧ-ассоциированных – ССЗ – заболеваний почек – заболеваний печени – не связанных со СПИДом злокач. процессов и инфекций риск передачи ВИЧ другим лицам, что положительно сказывается на здоровье общества риск передачи ВИЧ другим лицам, что положительно сказывается на здоровье общества Связанные с лечением побочные действия и токсическое воздействие препаратов Резистентность потеря альтернатив времени узнать о ВИЧ и лечении и меньше времени на работу над приверженностью времени узнать о ВИЧ и лечении и меньше времени на работу над приверженностью времени на прием препаратов с шансом развития усталости от лечения времени на прием препаратов с шансом развития усталости от лечения Преждевременное использование терапии до разработки более эффективных, менее токсичных и/или лучше изученных комбинаций АРВ препаратов Передача резистентного вируса у пациентов с неполной вирусологической супрессией Протоколы DHHS.Терапия на ранних этапах

Клинические протоколы EACS по ВИЧ в новой редакции Европейские рекомендации по началу АРВ терапии Симптомы Без симптомов Тестирование резистентности Дополнительные замечания Стадии B и C по классификации CDC: рекомендуется лечение Стадии B и C по классификации CDC: рекомендуется лечение В случае ОИ начинать как можно раньше * В случае ОИ начинать как можно раньше * CD к/мл и/или CD4 снижается >50-100/мм 3 /в год или CD4 снижается >50-100/мм 3 /в год или возраст >55 лет иливозраст >55 лет или коинфекция гепатит C.коинфекция гепатит C. CD4 >500: Терапию следует отсрочить независимо от уровня РНК ВИЧ в плазме; CD4 >500: Терапию следует отсрочить независимо от уровня РНК ВИЧ в плазме; Независимо от уровня CD4 и ВИЧ в плазме терапию можно предлагать, особенно если пациент хочет и готов принимать АРТ. Независимо от уровня CD4 и ВИЧ в плазме терапию можно предлагать, особенно если пациент хочет и готов принимать АРТ. Рекомендуется генотипирование и определение субтипа, в идеале - во время установления диагноза ВИЧ-инфекции, или же перед назначением схемы терапии первого ряда. Рекомендуется генотипирование и определение субтипа, в идеале - во время установления диагноза ВИЧ-инфекции, или же перед назначением схемы терапии первого ряда. Если генотипирование проводить не представляется возможным, в схеме первого ряда следует отдать предпочтение ИП, бустерированному ритонавиром. Если генотипирование проводить не представляется возможным, в схеме первого ряда следует отдать предпочтение ИП, бустерированному ритонавиром. Перед началом терапии следует повторно определить CD4 с подтверждением Перед началом терапии следует повторно определить CD4 с подтверждением Следует уделить достаточно времени на подготовку пациента с целью оптимизировать соблюдением им схемы лечения и приверженность Следует уделить достаточно времени на подготовку пациента с целью оптимизировать соблюдением им схемы лечения и приверженность

Противопоказания к ННИОТ - EFV: –Беременность или планирование беременности у женщин репродуктивного возраста –Суицидальные попытки в анамнезе, депрессивное состояние, психические заболевания –Признаки прогрессирующего заболевания печени (рецидивирующая желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия, повышение уровня АЛТ в 3 раза) –Осторожно назначать в случае острых аллергических реакций на NVP

Противопоказания к ННИОТ - NVP: –Предыдущие тяжелые реакции на невирапин –Признаки прогрессирующего заболевания печени (рецидивирующая желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия, повышение уровня АЛТ в 3 раза) –Фиброз печени III или IVст. по результатам биопсии –Количество СD4>250 кл для женщин и >400 кл для мужчин –Наличие опухолевых заболеваний

Туберкулез

Когда начинать ART: Немедленно? TB, HIV+ CD4

TB и HIV: Лечение TB должно быть начато немедленно Лечение TB должно быть начато немедленно HAART зависит от скорости падения CD4 cell count. HAART зависит от скорости падения CD4 cell count. 350 cells/mm 3 - HAART после окончания лечения TB

a) Смертность среди рациентов с TB (n=73) начавших АРТ нет ART ART Время с момента постановки TB выжываемость No difference in CD4 count or Stage 4 disease between those starting and not starting

Исходы при HIV-TB Исходы среди 1000 пациентов 1000 пациентов Ранняя HAART nОтсроченнаяHAARTn Без HAART n Смертность (все случаи) Все исходы Смертность(все случаи) AIDS Тяжелый IRIS Токсические реакции (70%) 420 (50%) (50) Schiffer et.al., JAIDS 2007

Лекарственнаячувствительность Мульти- resistance Расширенная drug resistance IsoniazidIsoniazidIsoniazid RifampicinRifampicinRifampicin PyrazinamidePyrazinamidePyrazinamide EthambutolEthambutolEthambutol AminoglycosidesAminoglycosidesAminoglycosides CapreomycinCapreomycinCapreomycin QuinolonesQuinolonesQuinolones ThioamidesThioamidesThioamides CycloserineCycloserineCycloserine PASPASPAS TMC 207 Резистентность Резистентность возможна или вероятна

MDR-TB = Rifampicin and Isoniazid MDR-TB = Rifampicin and Isoniazid XDR-TB = MDR-TB плюс резистентность: XDR-TB = MDR-TB плюс резистентность: –a fluoroquinolone and –>1 of 3 injectable second-line drugs capreomycin, kanamycin, amikacin (Новое определение October 2006) MDR/XDR-TB

Основания для пересмотра используемой схемы АРТ Побочное действие препаратов Побочное действие препаратов –Непереносимость лечения из-за побочных эффектов –Выраженная дисфункция органа или системы органов Неудача лечения Неудача лечения –Вирусологическая (вирусная нагрузка) –Иммунологическая (число лимфоцитов CD4) –Клиническая

Основания для пересмотра используемой схемы АРТ Другие Другие –Несоблюдение схемы лечения –Заболевание активным туберкулезом –Беременность

Когда менять? токсичность – 50% замена EFV NVP or PI Устойчивость вируса – 50% Причина: приобретенная или переданная резистентность Смена: эмпирически или по резистентности

Следует помнить Всегда использовать более 2 препаратов из разных групп Высокая вирусная нагрузка при лечении – высокая резистентность Высокая вирусная нагрузка при лечении – высокая резистентность Начатое лечение – не прерывать (за исключением токсичности) Начатое лечение – не прерывать (за исключением токсичности) Неэффективность - вследствие резистентности (из-за свойств вируса) или нет приверженности Неэффективность - вследствие резистентности (из-за свойств вируса) или нет приверженности Резистентность увеличивается при низкой приверженности Резистентность увеличивается при низкой приверженности VL

Закон Мерфи для медиков Если то, что вы делаете, срабатывает, продолжайте это делать Если то, что вы делаете, срабатывает, продолжайте это делать Если то, что вы делаете не срабатывает, перестаньте это делать Если то, что вы делаете не срабатывает, перестаньте это делать