Гормональная регуляция размножения у женщин

Спектр основных тканей, подверженных циклическим изменениям у женских особей Ткани - регуляторы циклов : –Гипоталамо-гипофизарная система –Яичники Ткани, реагирующие на циклические изменения гормонов: Матка (маточный или менструальный циклы) Влагалище (эстральный или вагинальный цикл) Молочные железы Нерепродуктивные ткани

Гипоталамическая регуляция предовуляторного выброса ЛГ Циклический центр: передний гпт Тонический центр: медиобазальный гпт Гипофиз Гн-РГ Эстрогены яичников Высокие концентрации Е (+) Мало РЕ Много РЕ Низкие концентрации Е (-) ЛГ, ФСГ

Функции эстрогенов в фолликулярную фазу цикла Стимуляция роста фолликулов яичника Повышение рецепторов ЛГ в клетках гранулезы яичников Стимуляция предовуляторного пика секреции ЛГ (положительная обратная связь) в предовуляторный период; Негативная регуляция секреции ЛГ, ФСГ, Гн-РГ (отрицательная обратная связь) в остальное время Стимуляция развития пролиферативного типа эндометрия Повышение рецепторов прогестерона в матке Стимуляция развития и ветвления протоков молочных желез Стимуляция активности фаллопиевых труб

фолликулы желтое тело ПроэструсЭструс Эстральный цикл Овуляция прогестерон эстрадиол ЛГ Маточный цикл Пролиферативная фаза Влагалищный мазок Овариальный цикл ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ фаза овариального цикла Соотношение овариального, эстрального и маточного циклов в первую фазу полового цикла женщин 1 день цикла 14 день цикла

Количество и двигательная активность ресничек (продвижение яйцеклетки ) Сократительная активность гладкомышечных клеток (перемешивание секрета) Секреторная активность железистых клеток яйцеклетка кумулус Предовуляторный выброс эстрогенов Просвет яйцевода Активность фаллопиевых труб после овуляции

фолликулы желтое тело Ранний диэструс Поздний диэструс Секреторная фаза Влагалищный мазок ЛЮТЕИНОВАЯ фаза овариального цикла Соотношение овариального, эстрального и маточного циклов во вторую фазу полового цикла у женщин 28 день цикла 14 день цикла Маточный цикл Эстральный цикл прогестерон эстрадиол ЛГ Овариальный цикл

Стимуляция и поддержание циклической активности женских репродуктивных органов Индукция созревания ооцитов Подготовка к беременности в лютеиновую фазу женского полового цикла: Препятствие возникновению новой овуляции Стимуляция развития секреторного типа эндометрия Снижение сократимости матки Стимуляция секреции вязкой цервикальной слизи с низким рН Стимуляция развития альвеолярного аппарата молочных желез Рост температуры тела Негативная регуляция секреции ЛГ, ФСГ, Гн-РГ (отрицательная обратная связь) Участие в акросомальной реакции и капаситации сперматозоидов Функции прогестинов

Циклические изменения температуры тела женщин 37, день цикла 36,0

ГранулезаТека LH LHRSF-1 CYP17 CYP11A1 3 HSD/I андрогены AR ароматаза FSHR FSH [17 HSD] эстрогены Раздельная регуляция функций клеток теки и гранулезы в яичниках

Атрезия Желтое тело Лютеинизация Выбор доминантного фолликула в овариальном цикле Примордиальные Первичные Преантральные Антральные Доминантный

ПримордиальныйПервичныйПреантральныйАнтральный AMH ФСГ ингибирование стимуляция Анти-Мюллеров гормон в развитии фолликула

Предполагаемая роль представителей семейства ТРФ-β в развитии фолликулов Лиганд, его происхождение Примордиальный фолликул Первичный, Вторичный (преантральный) фолликул Третичный (антральный) фолликул Желтое тело АМГ (гранулезные клетки от первичной до антральной стадии) Снижает количество примордиальных фолликулов Тормозит пролиферацию клеток гранулезы, преобразование примордиальных фолликулов в первичные BMP-4 BMP-7 (строма, клетки теки) Увеличивает активацию примордиальных фолликулов Повышает пролиферацию клеток гранулезы, рост преантральных фолликулов и вероятность их выживания Снижает ФСГ- стимулированную секрецию прогестерона, ЛГ- индуцируемую продукцию андрогенов клетками теки; Увеличивает ФСГ- стимулированную секрецию эстрадиола, секрецию ингибина и активина, пролиферацию клеток гранулезы. Снижает лютеинизацию гранулезных клеток/атрезию; могут тормозить овуляцию

клетка гранулезы ароматаза IGF-I эстрогены ФСГ PAPP-A IGFBP4(5 ) ингибирование стимуляция Отбор доминантного фолликула. Система ИФР-I. PAPP-A - pregnancy-associated plasma protein-A

ТекаГранулеза LHLHRАндрогенЭстрогены FSHRFSH Активин (-) (+) Ингибин ТекаГранулеза LHLHRАндрогеныЭстрогены FSHRFSH Активин (-) (+) Ингибин LHLHR Ранняя фолликулярная фаза: Поздняя фолликулярная фаза: Формирование доминантного фолликула за счет системы положительной обратной связи между клетками гранулезы и теки (ингибин) (+)

Атрезия Желтое тело Лютеинизация Выбор доминантного фолликула в овариальном цикле Выброс ФСГ Отбор доминантного фолликула при уменьшении ИФР-СБ4 и -5, увеличение концентраций E2, свободного ИФР Доминантный фолликул: 1) Пониженный уровень АМГ 2) увеличенное количество рецепторов ЛГ в клетках теки и гранулезы, 3) поддержание высоких концентраций E2 4) уменьшение ИФР-СБ2, -4 и -5, 5) поддержание высоких концентраций свободного ИФР

Клетка теки Клетка гранулезы LH P450C1 7 3 HSD Андрогены Ароматаза Эстрогены FSH AR Ингибин Активин Пр Лютеальная клетка LHRLH PRL 3 HSD P450SCC Прогестерон GnRH AMH IGF-1R LHR FSHR LH IGF-1 GH IGF-1 IGFBP4(5) PAPP-A Прогестерон Ооцит [разрущение герминальной везикулы, метафаза II] Регуляция и саморегуляция фолликулов яичников

Гормональная регуляция беременности

Циклические изменения температуры тела женщин 37, день цикла 36,0

недели прирост массы, кг материнские запасы тканевая жидкость кровь матка, молочные железы плод, плацента, амниотическая жидкость Динамика прироста массы различных компартментов при беременности у человека

% от максимума недели прогестерон ХГ масса плаценты эстрогены ПЛ Динамика гормонов при беременности у человека

Оплодотворение и поддержание беременности до образования плаценты

Секретируемый кумулусом натрийуретический пептид предсердий (ANP) повышает двигательную активность сперматозоидов и служит для них хемоаттрактантом. Влагалище Слизь шейки Матка Яйцевод Ca 2 + В умереннокислой среде влагалища простасомы включаются в сперматозоид, примируя его внутриклеточным кальцием Эстрогены Активные формы кислорода (АФК) лейкоцитов отбраковывают часть сперматозоидов. Удаляется часть холестерина и глицерофосфолипидов из мембраны сперматозоидов Эстрогены коитус ПеристальСекретируемый эндометрием тика матки облегчает продвижение сперматозоидов белок, связывающий сиаловую кислоту (SABP), удаляет из мембраны сперматозоида сиалогликоконъюгаты, облегчая вхождение кальция Эстрогены SABP Ca 2 + ANP Прогестерон Прогестерон из кумулуса индуцирует двухфазный приток кальция в сперматозоид и облегчает акросомную реакцию, вызываемую факторами zona pellucida ооцита Ca 2 + Кумулус Яйцеклетка Стадии капаситации и их гормональная регуляция

Гормональный контроль беременности до имплантации 1.Оплодотворение: окситоцин (продвижение яйцеклетки по фаллопиевой трубе, продвижение сперматозоидов) 2.Выброс пролактина при коитусе повышает уровень рецепторов к ЛГ, ХГч, прогестерону 3. Бластоциста: секреция ХГч Функции бластоцисты продление функций желтого тела (ХГч) торможение лютеолитического действия матки (ХГч) индукция образования децидуомы матки (материнской части плаценты)

Функции желтого тела до образования плаценты секретирует прогестерон и эстрогены способствует имплантации бластоцисты (прогестерон совместно с ХГТ) способствует развитию плаценты (прогестерон совместно с ХГТ) подавляет овуляцию (прогестерон) снижает сократимость матки (прогестерон)

Плацента Прогестины Поддержание беременности Развитие молочной железы Рост матки Чувствительность к прогестинам Инициация родов ЭстрогеныХорионический гонадотропин (ХГТ) Секреция прогестинов и эстрогенов Гормон роста 2 (СТГ-2) Плацентарные лактогены Мобилизация материнских запасов Рост плода Пролиферин Белок, родственный пролиферину Васкуляризация трофобласта/ эндометрия КортиколиберинАКТГРелаксин Инициация родов Подготовка родовых путей Поддержание желтого тела

Функции прогестерона при беременности Способствует имплантации (совместно с эстрогенами и ХГТ) Способствует развитию плаценты Снижает сокращения миометрия Снижает уровень простагландинов (позитивно регулирует ферменты инактивации простагландинов - простагландиндегидрогеназы) Подавляет овуляцию Участвует в подготовке молочных желез к лактации Препятствует началу лактации

Биосинтез эстрогенов при беременности

Динамика продукции дегидроэпиандростерон-сульфата (DHEA-S) корой надпочечников в развитии человека Рождение Эмбриогенез Возраст, годы МужчиныЖенщины

Кора надпочечниковПечень16α-Гидроксилаза (CYP3A7) Плод Плацента Стероидсульфатаза 3β-HSD/I 17β-HSD Ароматаза Мать: Фето-плацентарная система биосинтеза эстрогенов у человека Прогестерон, прегненолон в плаценте отсутствует С21-С19 десмолаза и 16альфа- гидроксилаза

Функции эстрогенов при беременности Сенсибилизация матки к действию прогестерона Увеличение массы гладких мышц матки Подготовка матки к родовой деятельности (антагонизм с прогестероном) Участие в подготовке молочных желез к лактации Препятствие началу лактации (торможение действия пролактина)

Роль белково-пептидных гормонов плаценты ХГТ: стимуляция стероидогенеза в желтом теле, затем в плаценте; стимуляция синтеза ДГЭА в надпочечниках плода ХСМ и СТГ: Плод: стимуляция секреции инсулина и ИФР-2 (рост и созревание плода); мать: мобилизация аминокислот, гипергликемия, подготовка к лактации) Пролактин (паракринная секреция в амниотическую жидкость): регуляция объема и ионного состава амниотической жидкости, поддержание иммунотолерантности матери к плоду, регуляция перехода на легочное дыхание (синтез сурфактанта совместно с глюкокортикоидами), снижение контрактильности миометрия Ингибин - подавление секреции ФСГ АКТГ и ТТГ независимое от гипоталамо-гипофизарной системы усиление синтеза и секреции кортизола и Т3,Т4, соответственно КРГ: торможение сократимости миометрия, повышение синтеза простагландинов и стимуляция родовой деятельности

Плацентарный лактоген ПлодМать ИФР-II(I) СТГ-2 (Синцитиотрофобласты) Подготовка к лактации Мобилизация аминокислот Гипергликемия Инсулин Сурфактант легких Рост, созревание плода «Гистотроф» Желтое тело Плацентарный лактоген (ПЛ) стимулирует поступление к плоду питательных веществ от матери и утилизацию этих веществ плодом для роста и развития. Часть эффектов ПЛ у матери дублируется СТГ-2, секретируемым плацентой. Роль глюкозы матери: Гипергликемия матери, обусловленная инактивирующей мутацией глюкокиназы, сопровождается рождением более крупного ребенка Роль глюкозы матери: Степень толерантности матери к глюкозе обратно коррелирует с весом новорожденного

Мультигормональный контроль поддержания покоя миометрия при беременности Сократимость матки при беременности тормозится факторами, повышающими цАМФ, цГМФ в клетках миометрия и поддерживающих низкий уровень внутриклеточного кальция: прогестерон КРГ релаксин Пептид, родственный гену паратгормона (рост цАМФ) Пептид, родственный гену кальцитонина простагландин I2 простациклин ВИП Агонисты бета-адренорецепторов NO

прогестеронПТГ-рП цАМФ ПК-A CG-rP ВИП β-адреномиметики PGI 2 релаксин Ca 2+ эстрогеныокситоцин PGF 2α Эндокринные факторы, влияющие на активность миометрия посредством изменения соотношения цАМФ и Ca2+. CG-rP – пептид, относящийся к гену кальцитонина; ПТГ-рП – пептид, родственный паратгормону; ВИП – авзоактивный интестинальный пептид.

Изменения кортикотропной оси плода при беременности рост уровня кортизола и рост уровня КСГ рост активности 11бета-ГСДГ и превращения кортизола в кортизон снижение рецепторов глюкокортикоидов гипоталамо- гипофизарной системы плода Результат: Накопление кортизола в неактивной форме и отсутствие отрицательной обратной связи

КРГ при беременности и родах Экспрессируется в гипоталамусе матери и плода и в плаценте При беременности концентрация в плазме матери возрастает в 100 раз Рост связывающего белка для КРГ, продуцируемого плацентой и печенью К моменту наступления родов экспоненциально возрастает концентрация КРГ и снижается концентрация его связывающего белка

КРГ у плода при инициации родов При проявлениях гипоксии плода происходит выброс плодом кортизола Кортизол стимулирует выработку КРГ плацентой

Предродовая активация кортикотропной оси плода как сигнал к родовой деятельности Высокий уровень КРГ Снижение уровня транскортина и рост свободного кортизола Рост превращения кортизона в кортизол Рост рецепторов АКТГ и кортизола Фетальный стресс РЕЗУЛЬТАТЫ: Снижение уровня прогестерона Индукция отставания роста матки по отношению к росту плода Негативная регуляция ферментов инактивации простагландинов - простагландиндегидрогеназ Повышение уровня простагландинов под действием кортизола и КРГ Сигнал к родовой деятельности, исходящий от плода

Регуляция активности простагландинсинтазы + Кортизол Эстрадиол Il - 1β TNF – α КРГ - Прогестерон IL - 10 Простагландинсинтаза

Регуляция активности простагландиндегидрогеназы (PGDH) Простаглаандиндегидрогеназа - Кортизол Il - 1β TNF – α КРГ + Прогестерон IL - 10

Активация сократимости миометрия матки перед родами 1. Механические стимулы (плод) 2. Эстрогены 3. Факторы, увеличивающими уровень внутриклеточного кальция: через кальциевые каналы плазматической мембраны (простагландины Е2, F2альфа и др.) из внутриклеточных депо (окситоцин, простагландины) Координация сокращений матки: рост плотных контактов за счет увеличения экспрессии и фосфорилирования коннексинов

Гормональная регуляция родового акта Снижение прогестерона или соотношения П/Е Появление ИЛ-1 Рост ПГ F2альфа матки Сигналы от плода Усиление сокращений матки 1 стадия- отторжение плаценты Дополнительное снижение прогестерона 2 стадия- выход плода 3 стадия - выход плаценты Рост секреции релаксина и окситоцина Рост рецепторов окситоцина в матке Фетальный стресс, простагландины плода КРГ

Децидуальная оболочка Миометрий ОкситоцинРецепторы окситоцина ПГ F2α Сокращение Эстрогены + Прогестерон + Эстрогены + Прогестерон – ? Воспалительные цитокины + Активация окситоциновой оси перед родами

Гормональное прерывание беременности Ранние сроки (до 2 месяцев, т.е. до формирования плаценты): Введение больших доз эстрогенов Введение антипрогестинов Введение простагландинов и антипрогестинов Иммунизация против бета-субъединицы ХГч

Прогестерон Эстрогены протокиальвеолы Эстрогены индуцируют рост протоков, прогестерон – их ветвление и альвеологенез RANKL Wnt4

гормон роста эпителийстрома IGF-I пролиферация пролактин IGF-II IGF-IR эстрогены ER IGF-I IGFBP5 GHR PRLR циклин D1 Инсулиноподобные факторы роста в регуляции пролиферации эпителия молочной железы