Рациональная антибактериальная терапия в терапевтической практике С.В.Яковлев Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов Ростов-на-Дону, 30 сентября 2011 г.

Слагаемые успеха антибактериальной терапии Ранее назначение адекватной терапии с учетом: –Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей –Состояния антибиотикорезистентности –Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования –Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Яковлев С.В., 2009 г.

Причины летального исхода при внебольничной пневмонии гг пациентов с ВП Летальность 11,1% Средняя задержка с назначением адекватной АБТ - 2,2 дня Костина С.А., Яковлев С.В., Антибиотики и химиотерапия 2006; 11 Тяжелая ВП – Делай сразу правильно ! NB! Адекватная антибактериальная терапия должна быть начата в течение 1 часа после госпитализации и установления диагноза

Этиология респираторных инфекций Пневмония Бронхит Синусит ВедущиеS.pneumoniae H.influenzae S.pneumoniae H.influenzae ВозможныеMycoplasma pneu. S.pneumoniae Chlamydia pneu. H.Influenzae Осложнен- S.aureus ный фон* Klebsiella pneumoniae * Пожилой возраст, сахарный диабет, ХОБЛ, сердечная недостаточность, цирроз, наркоманы

Активность антибиотиков (МПК 50, мкг/мл) против S.pneumoniae и H.influenzae в России АнтибиотикиS.pneumoniaeH.influenzae Амоксициллин0,0160,5 Амоксициллин/КК0,0160,5 Цефуроксим0,031 Цефотаксим0,0160,016 Цефиксим0,1250,06 Азитромицин0,0641 Кларитромицин0,0328 Офлоксацин20,03 Левофлоксацин10,016 Моксифлоксацин0,250,008 Сидоренко С.В., АиХ, 2008 Alexander Project. J Antimicrob Chemother 2003;52:229-46

Результаты лечения респираторных инфекций, вызванных H. influenzae Эрадикация H. influenzae (%) Dagan, Pediatr Infect Dis J 2000; 19:95–104 26/3013/33 амоксициллин/ клавуланат азитромицин Dvoretsky L, Yakovlev S, Dubrovskaya N. ECCMID 2006 Острый средний отитОбострение ХОБЛ Эрадикация H. influenzae (%)

Антипневмококковая активность антибиотиков Бета-лактамы>Антипневмококковые ФХ Парентеральные ЦС III > Пероральные ЦС III Бета-лактамы=Макролиды

Природная активность антибиотиков против Haemophilus influenzae Антипневмококковые ФХ = ЦС III (в/в = вн.) > Амо/КК > Макролиды

Слагаемые успеха антибактериальной терапии Ранее назначение адекватной терапии с учетом: –Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей –Состояния антибиотикорезистентности –Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования –Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Яковлев С.В., 2009 г.

10 Антимикробная терапия пневмококковых инфекций Увеличение устойчивости в х г.г. Streptococcus pneumoniae –Возможен высокий уровень R к пенициллинам и макролидам (МПК > 2) – частота до 10% –Появление R к цефалоспоринам III (2-4%) –Появление R к респираторным фторхинолонам (0,5-1%) –Увеличение дозы: Амоксициллин 1,5 г Амоксициллин/клавуланат 2-4 г Ампициллин в/в 4 г Цефтриаксон 2 г / Цефотаксим 6 г

Слагаемые успеха антибактериальной терапии Ранее назначение адекватной терапии с учетом: –Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей –Состояния антибиотикорезистентности –Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования –Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Яковлев С.В., 2009 г.

Возможность предсказания клинической эффективности антибиотиков и эрадикации возбудителей: фармакодинамический анализ

Фармакодинамические параметры антибиотиков 0 ПФК:МПК T>МПК C max :МПК Концентрация Время (часы) МПК ППК (AUC) = Площадь под кривой «концентрация-время» C max = Максимальные концентрации в плазме

Фармакодинамические показатели, наиболее точно коррелирующие с клиническим/бактериологическим эффектом АнтибиотикиПоказателиЗначение Время-зависимый эффект Бета-лактамы,Т > МПК>50% ИД Макролиды Концентр.-зависимый эффект Фторхинолоны,ПФК/МПК>30 (Грам+) Азитромицин Craig WA, 1995

Фармакодинамика (T>МПК, % интервала дозир.) бета-лактамов против S.pneumoniae Пен – Чувств.Пен – Устойч. Амоксициллин 1,5 г10043 Амоксициллин 3 г Цефаклор 1,5 г 60 0 Цефуроксим 1 г 75 0 Цефиксим 0,4 г 59 0 Цефтриаксон 1 г10042 Craig W. Respir Med 2001;95(SupplA):S12-9 Nuemberger E & Bishai W. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl4): Предиктор эффекта: fT>МПК 50% ИД

ФД фторхинолонов против S.pneumoniae Препарат МПК 90 ПФК/МПК 90 Ципрофлоксацин 500 мг х 2 28 Левофлоксацин 500 мг х Гатифлоксацин 400 мг х Моксифлоксацин 400 мг х D.Andes, Cur Op Inf Dis 2001;14: Предиктор эффекта: ПФК/МПК > 30

Вероятность достижения эффекта (%) макролидов и фторхинолонов против S.pneumoniae (ФД моделирование) ВДЭ (%) Эритромицин 0,5 г82 Кларитромицин 0,5 г90 Азитромицин 0,25 г29 Левофлоксацин 0,5 г96 Моксифлоксацин 0,4 г99 Ютанова Н.С., Яковлев С.В., Сидоренко С.В., АиХ, 2003 г. Jones RN, e.a. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:292-6 Азитромицин 0,5 г

Сопоставление клинических данных и фармакодинамического моделирования – исследование кларитромицина (Клацид SR) при ВП Изучение клинической/бактериологической эффективности Клацида SR 500 мг OD – 66 пациентов с ВП Изучение фармакокинетика Клацида SR – 12 пациентов с ВП Изучение чувствительности S.pneumoniae - МПК

Концентрации кларитромицина в крови после приема внутрь 500 мг (Клацид SR) ,6-1,4 0,7-1,6 0,1-2, Время, ч Концентрации, мкг / мл 1,5 1,3 0,95

Динамика распространения устойчивости S.pneumoniae к макролидным антибиотикам в Москве

Сопоставление данных фармакодинамического прогноза эффективности кларитромицина и результатов клинического исследования препарата при внебольничной пневмонии ФД прогноз 1 Клиническая Эрадикация эффективность 2 S.pneumoniae 2 % достижения эффекта90% 90,6% 92,3% 1 Вероятность достижения эффекта - % штаммов со значениями МПК ниже концентраций антибиотика во время Т=50% интервала дозирования (для кларитромицина Т = 12 ч) 2 Результаты исследования кларитромицина СР в дозе 500 мг один раз в день при внебольничной пневмонии Ютанова Н.С., Яковлев С.В., Сидоренко С.В., АиХ, 2003 г.

Фармакодинамика бета-лактамов в отношении H. influenzae T>MПК (% от интервала доз.) Препарат Доза T>MПК (% от интервала доз.) Амокс/клав 875/125 х 2 42 Цефаклор 500 х 3 0 Цефуроксим 500 х 2 35 Цефиксим 400 х 1 88 Цефтриаксон 1 г х Craig W. Respir Med 2001;95(SupplA):S12-9 Предиктор эффекта: fT>МПК 50% ИД

Вероятность достижения эффекта (ВДЭ) макролидов и фторхинолонов в отношении H.influenzae Антибиотик МПК 90 ПФК/МПК С 50%ид ВДЭ, % Левофлоксацин Моксифлоксацин Эритромицин Кларитромицин Азитромицин Ютанова Н.С., Яковлев С.В., Сидоренко С.В., Антиб и Химиотер, 2003 г.

Слагаемые успеха антибактериальной терапии Ранее назначение адекватной терапии с учетом: –Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей –Состояния антибиотикорезистентности –Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования –Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Яковлев С.В., 2009 г.

Этиология респираторных инфекций Пневмония Бронхит Синусит ВедущиеS.pneumoniae H.influenzae S.pneumoniae H.influenzae ВозможныеMycoplasma pneu. S.pneumoniae Chlamydia pneu. H.Influenzae Осложнен- S.aureus ный фон* Klebsiella pneumoniae * Пожилой возраст, сахарный диабет, ХОБЛ, сердечная недостаточность, цирроз, наркоманы

Факторы риска антибиотикорезистентных возбудителей Прием антибиотиков или госпитализация в предшествующие 3-6 мес Нахождение в домах длительного ухода

Алгоритм АБТ внебольничных инфекций ДП Легкое течение, неосложненный фон, нет риска R Антибиотики узкого спектра –ВП: Амоксициллин или Макролид –ХОБЛ: Амоксициллин/клавуланат Тяжелое течение, осложненный фон, риск R Антибиотики широкого спектра –ВП: Левофлоксацин, Моксифлоксацин, ЦС III + Макролид –ХОБЛ: Левофлоксацин, Моксифлоксацин, ЦС III

Бета-лактамы или макролиды при нетяжелой пневмонии? Бета-лактамы +Высокая природная активность +Бактерицидность +Низкий уровень устойчивости –Не проникают в клетки Макролиды +Высокая природная активность –Бактериостатики ±Низкий-умеренный уровень устойчивости +Проникают в клетки Иммуномодуляция ? Биопленки ?

Рекомендации по лечению тяжелой внебольничной пневмонии [IDSA ; ATS 2001; BTS 2001; Россия 2003] Цефотаксим + макролид Цефтриаксон (Кларитро-) Левофлоксацин Моксифлоксацин монотерапия Этиология (95%): S.pneumoniae >50% S.aureus 15-30% Klebsiella pneu. 5-15% Legionella 2-7% Критерии тяжести (CURB-65): ConfusionНарушение сознания UremiaОПН (креатинин >130 мкм/л ) Respiratory failureОДН (ЧД > 30) Blood pressureГипотензия – АД

Возможные эффекты комбинации БЛ+макролид S.pneumoniae со сниженной чувствительностью Не антибактериальные эффекты макролидов Внутриклеточная пенетрация макролидов

Результаты РКИ обосновывают короткие курсы АБТ Внебольничная пневмония –Левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин 5-7 дней = 7-10 дней –Кларитромицин, Амоксициллин 7 дней = 10 дней –Азитромицин 500 мг 3 дня = 7 дней Обострение хронического бронхита –Левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин 5 дней = 10 дней –Амоксициллин/клавуланат 5 дней = 10 дней