ЛЕКЦИЯ Медицинская генетика II

Генные болезни Известно около 4000 болезней Известно около 4000 болезней Каждый человек несет 3 – 4 эквивалента летальных мутаций Каждый человек несет 3 – 4 эквивалента летальных мутаций Средняя частота генных болезней – 10: Средняя частота генных болезней – 10: АД – 7:1000 АД – 7:1000 АР – 2,5:1000 АР – 2,5:1000 Х-сцепленные – 0,4:1000 Х-сцепленные – 0,4:1000 Частота широко распространенных заболеваний – 1: Частота широко распространенных заболеваний – 1: Средний уровень распространения – 1: – Средний уровень распространения – 1: – 1: Редко встречающиеся болезни – 1: Редко встречающиеся болезни – 1:40 001

Для решения медицинских и социальных проблем необходимо знать распространенность болезни распространенность болезни частоту в разных регионах частоту в разных регионах механизмы, влияющие на эти показатели механизмы, влияющие на эти показатели

Основная причина генных болезней – генные мутации всех типов в промоторе в промоторе в кодирующей области в кодирующей области миссенс (в 50% случаев нарушается конфигурация белка, а следовательно, нарушается функция белка (рецепторы) миссенс (в 50% случаев нарушается конфигурация белка, а следовательно, нарушается функция белка (рецепторы) мутации на границе экзон-интрон (сплайсинговые мутации) мутации на границе экзон-интрон (сплайсинговые мутации)

Основная причина генных болезней – генные мутации всех типов делеции, инсерции фрагмента ДНК делеции, инсерции фрагмента ДНК инверсии инверсии дупликации дупликации динамические мутации динамические мутации в 5-области, что может привести к прекрацению транскрипции в 5-области, что может привести к прекрацению транскрипции

Необходимо учитывать следующее зависимость проявления мутантного аллеля от его происхождения (материнского или отцовского) зависимость проявления мутантного аллеля от его происхождения (материнского или отцовского) влияние на реализацию мутантного аллеля других генов генотипа влияние на реализацию мутантного аллеля других генов генотипа гонадный мозаицизм гонадный мозаицизм

Возможны: полные формы (причина – гаметические мутации) аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных болезней наследуются в соответствии с законами Менделя (моногенные или менделирующие болезни) полные формы (причина – гаметические мутации) аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных болезней наследуются в соответствии с законами Менделя (моногенные или менделирующие болезни) мозаицизм (причина - мутации на ранних стадиях дробления. Такие мутации реализуются только в соответствующих клетках) мозаицизм (причина - мутации на ранних стадиях дробления. Такие мутации реализуются только в соответствующих клетках)

Изменение структуры гена может оказывать влияние Изменение структуры гена может оказывать влияние прямое – на структуру белка прямое – на структуру белка опосредованное – в результате нарушения регуляции процесса реализации генетической информации опосредованное – в результате нарушения регуляции процесса реализации генетической информации

Первичные эффекты мутантных аллелей отсутствие синтеза полипептида отсутствие синтеза полипептида синтез аномального полипептида синтез аномального полипептида недостаточный синтез полипептида недостаточный синтез полипептида избыточный синтез полипептида избыточный синтез полипептида

Множественные патологические изменения при генных болезнях обусловлены действием плейотропных генов Множественные патологические изменения при генных болезнях обусловлены действием плейотропных генов Первичная плейотропия – обусловлена аномальным действием белка (болезнь Марфана) Первичная плейотропия – обусловлена аномальным действием белка (болезнь Марфана) Вторичная плейотропия – обусловлена тем, что патологический белок изменяет структуру и функции тех органов, в которых мутантный ген не работает (утолщение костей черепа при талассемии) Вторичная плейотропия – обусловлена тем, что патологический белок изменяет структуру и функции тех органов, в которых мутантный ген не работает (утолщение костей черепа при талассемии)

Генные болезни характеризуются полиморфизмом вследствие: различий по типам наследования (аутосомно- доминантное, аутосомно-рецессивное, Х-сцепленное доминантное, Х-сцепленное рецессивное, Y- сцепленное) различий по типам наследования (аутосомно- доминантное, аутосомно-рецессивное, Х-сцепленное доминантное, Х-сцепленное рецессивное, Y- сцепленное) многообразия мутаций в одном гене (аллельная гетерогенность) многообразия мутаций в одном гене (аллельная гетерогенность) мутаций в различных генах, приводящих к формированию одинакового фенотипа (локусная гетерогенность) мутаций в различных генах, приводящих к формированию одинакового фенотипа (локусная гетерогенность) проявления болезней в разных возрастных группах проявления болезней в разных возрастных группах

Генные болезни характеризуются полиморфизмом вследствие: различной степени тяжести симптомов: различной степени тяжести симптомов: легкая форма обусловлена аутосомной доминантной мутацией легкая форма обусловлена аутосомной доминантной мутацией тяжелая – аутосомной рецессивной мутацией тяжелая – аутосомной рецессивной мутацией промежуточная – рецессивной мутацией в Х- хромосоме промежуточная – рецессивной мутацией в Х- хромосоме неоднородности проявления гена, унаследованного от матери или отца неоднородности проявления гена, унаследованного от матери или отца влияния на проявление мутаций других генов генотипа влияния на проявление мутаций других генов генотипа разнообразия первичных эффектов мутантных аллелей разнообразия первичных эффектов мутантных аллелей

Общая закономерность развития генных болезней Мутантный аллель патологический первичный продукт нарушение биохимических процессов нарушения в клетке нарушения в органе нарушения в организме болезнь Мутантный аллель патологический первичный продукт нарушение биохимических процессов нарушения в клетке нарушения в органе нарушения в организме болезнь

Время проявления генных болезней внутриутробно до 25% внутриутробно до 25% допубертатный период – 45% допубертатный период – 45% пубертатный и юношеский периоды – 20% пубертатный и юношеский периоды – 20% свыше 20 лет – 10% свыше 20 лет – 10%

Зависимость сроков развития болезней от функций, выполняемых генами транскрипционные факторы – ранние стадии внутриутробного развития, транскрипционные факторы – ранние стадии внутриутробного развития, ферменты – первый год жизни, ферменты – первый год жизни, рецепторы – от первого года жизни до пубертатного периода, рецепторы – от первого года жизни до пубертатного периода, модуляторы – до 50 лет. модуляторы – до 50 лет.

Классификация генных болезней Генетическая: Аутосомно- доминантные Аутосомно- рецессивные Х-сцепленные доминантные Х-сцепленные- рецессивные Y-сцепленные Клиническая: Нервные Кожные Глазные и т.д. Патогенети- ческая: Нарушение обмена веществ Нарушение развития Нарушение обмена веществ и развития

Аутосомно-доминантные болезни частота не более 1: частота не более 1: Причины: Причины: избыточная экспрессия мутантного гена избыточная экспрессия мутантного гена изменение или появление новых функций мутантного белка изменение или появление новых функций мутантного белка недостаточность структурных белков недостаточность структурных белков генетический фон генетический фон

Аутосомно-доминантные болезни характеризуются полной или неполной пенетрантностью полной или неполной пенетрантностью варьирующей экспрессивностью варьирующей экспрессивностью антиципацией (нарастание тяжести заболевания в последующих поколениях) антиципацией (нарастание тяжести заболевания в последующих поколениях) хорея Гентингтона, полидактилия, брахидактилия, синдром Марфана, ахондроплазия, семейная гиперхолистеринемия, нейрофиброматоз хорея Гентингтона, полидактилия, брахидактилия, синдром Марфана, ахондроплазия, семейная гиперхолистеринемия, нейрофиброматоз

Аутосомно-рецессивные болезни встречаются только у гомозигот по патологическому гену встречаются только у гомозигот по патологическому гену причины: причины: недостаточность фермента недостаточность фермента полное отсутствие соответствующего белка полное отсутствие соответствующего белка снижение его активности снижение его активности представители обоих полов поражаются с одинаковой частотой представители обоих полов поражаются с одинаковой частотой дети с аутосомно-рецессивными болезнями значительно чаще рождаются в близкородственных браках дети с аутосомно-рецессивными болезнями значительно чаще рождаются в близкородственных браках муковисцидоз (кистозный фиброз), фенилкетонурия, галактоземия, синдром В6 зависимости, пигментная ксеродерма, альбинизм, лейциноз (болезнь кленового сиропа), алкаптонурия (охроноз) муковисцидоз (кистозный фиброз), фенилкетонурия, галактоземия, синдром В6 зависимости, пигментная ксеродерма, альбинизм, лейциноз (болезнь кленового сиропа), алкаптонурия (охроноз)

Х-сцепленные болезни большая часть мутаций в Х-хромосоме возникает в процессе сперматогенеза большая часть мутаций в Х-хромосоме возникает в процессе сперматогенеза Х-сцепленные доминантные заболевания встречаются значительно реже чем Х-сцепленные рецессивные Х-сцепленные доминантные заболевания встречаются значительно реже чем Х-сцепленные рецессивные Х-сцепленными доминантными болезнями поражаются женщины в два раза чаще, чем мужчины, но симптомы слабее выражены у женщин Х-сцепленными доминантными болезнями поражаются женщины в два раза чаще, чем мужчины, но симптомы слабее выражены у женщин

Х-сцепленные болезни если мутантный ген летален в гемизиготном состоянии, болеют только женщины если мутантный ген летален в гемизиготном состоянии, болеют только женщины Х-сцепленные рецессивные болезни встречаются у мужчин, из-за низких частот мутантных аллелей в популяции, и как исключение у гетерозиготных женщин в связи с инактивацией Х-хромосомы с нормальным аллелем Х-сцепленные рецессивные болезни встречаются у мужчин, из-за низких частот мутантных аллелей в популяции, и как исключение у гетерозиготных женщин в связи с инактивацией Х-хромосомы с нормальным аллелем отличаются по степени выраженности каждого симптома и числа симптомов отличаются по степени выраженности каждого симптома и числа симптомов зависят от степени экспрессивности мутантных генов при их взаимодействии с другими генами организма и факторами среды зависят от степени экспрессивности мутантных генов при их взаимодействии с другими генами организма и факторами среды

Х-сцепленные болезни зависят от степени экспрессивности мутантных генов при их взаимодействии с другими генами организма и факторами среды зависят от степени экспрессивности мутантных генов при их взаимодействии с другими генами организма и факторами среды возможны полные формы и мозаицизм возможны полные формы и мозаицизм представители обоих полов поражаются с одинаковой частотой представители обоих полов поражаются с одинаковой частотой у гомозигот болезнь протекает тяжелее чем у гетерозигот у гомозигот болезнь протекает тяжелее чем у гетерозигот Д: катаракта, гипоплазия зубной эмали, другие болезни зубной системы, фосфатдиабет Р: гемофилия, дальтонизм, ихтиоз, дефект потовых желез, болезнь Леша-Найхана, мышечные дистрофии

Болезни с предрасположением мультифакториальные, семейные болезни мультифакториальные, семейные болезни основа наследственной предрасположенности – широкий балансированный полиморфизм популяций по генам основа наследственной предрасположенности – широкий балансированный полиморфизм популяций по генам наследственные факторы оказывают влияние на течение болезни и выздоровление наследственные факторы оказывают влияние на течение болезни и выздоровление причина – действие определенных факторов среды на мутантные гены причина – действие определенных факторов среды на мутантные гены

Причины возникновения болезней с предрасположением генетические (отдельные мутантные гены или сочетания генов) генетические (отдельные мутантные гены или сочетания генов) средовые (семейные, популяционные) средовые (семейные, популяционные) случайные случайные

Особенности болезней с предрасположением генетическая гетерогенность в каждой группе болезней с одним и тем же клиническим проявлением генетическая гетерогенность в каждой группе болезней с одним и тем же клиническим проявлением более высокая частота встречаемости в отдельных семьях чем в популяции в целом (связано с генетической конституцией) более высокая частота встречаемости в отдельных семьях чем в популяции в целом (связано с генетической конституцией) индивидуальные соотношения средовых и генетических факторов для каждой болезни и больного индивидуальные соотношения средовых и генетических факторов для каждой болезни и больного различия по тяжести проявления симптомов в зависимости от пола и возраста различия по тяжести проявления симптомов в зависимости от пола и возраста влияние генетического материала на течение заболевания влияние генетического материала на течение заболевания

Три степени генетической предрасположенности слабая (болезнь, обычно, не развивается, благодаря способности организма поддерживать гомеостаз) слабая (болезнь, обычно, не развивается, благодаря способности организма поддерживать гомеостаз) умеренная умеренная сильная сильная В двух последних случаях появляется заболевание, выраженное в большей или меньшей степени В двух последних случаях появляется заболевание, выраженное в большей или меньшей степени

Генетическая предрасположенность бывает Генетическая предрасположенность бывает моногенной (провоцируется мутацией в определенном гене); моногенные формы наследуются по аутосомно-рецессивному, Х- сцепленному рецессивному типу моногенной (провоцируется мутацией в определенном гене); моногенные формы наследуются по аутосомно-рецессивному, Х- сцепленному рецессивному типу недостаточность 1-антитрипсина недостаточность 1-антитрипсина полигенной (определяется сочетанием генов, каждый ген отдельно не приводит к заболеванию) полигенной (определяется сочетанием генов, каждый ген отдельно не приводит к заболеванию)

Классификация болезней с предрасположением врожденные пороки развития распространенные психические и нервные болезни соматические болезни среднего возраста

Болезни соматических клеток Аутоиммунные Аутоиммунные Онкологические заболевания Онкологические заболевания Нарушения развития Нарушения развития

Генетические механизмы превращения протоонкогенов в онкогены амплификация амплификация точковые мутации точковые мутации транслокация (слияние гена с другим геном или помещение гена в «новое окружение») транслокация (слияние гена с другим геном или помещение гена в «новое окружение») действие вирусов действие вирусов транспозиция мигрирующих генетических элементов транспозиция мигрирующих генетических элементов

Митохондриальные болезни Причины - мутации в митохондриальных генах и нарушение взаимодействия между митохондриальными и ядерными генами. Причины - мутации в митохондриальных генах и нарушение взаимодействия между митохондриальными и ядерными генами. Особенности: Особенности: передаются только по материнской линии через яйцеклетку передаются только по материнской линии через яйцеклетку болеют дочери и сыновья болеют дочери и сыновья больные отцы не передают болезнь дочерям и сыновьям больные отцы не передают болезнь дочерям и сыновьям в первую очередь поражается нервная система в первую очередь поражается нервная система Нейропатия зрительного нерва Лебера, болезнь миоклональной эпилепсии, синдром Лея Нейропатия зрительного нерва Лебера, болезнь миоклональной эпилепсии, синдром Лея

Классификация митохондриальных болезней 1. Болезни класса I развиваются как следствие первичных дефектов окислительного фосфорилирования. Первичные дефекты возникают в результате мутаций в митохондриальной ДНК, проявляются при поражении 60% мтДНК в митохондриальной ДНК, проявляются при поражении 60% мтДНК в ядерной ДНК, проявляются при поражении более 70% ядерной ДНК в ядерной ДНК, проявляются при поражении более 70% ядерной ДНК 2. Болезни класса II провоцируются мутациями в ядерных генах, продукты которых (белки) работают в митохондриях. Наследуются по законам Менделя.

Болезни импринтинга Геномный импринтинг в норме обеспечивает последующую экспрессию только одного из двух унаследованных аллелей Геномный импринтинг в норме обеспечивает последующую экспрессию только одного из двух унаследованных аллелей причина болезней - моноаллельная экспрессия генов матери или отца в результате: причина болезней - моноаллельная экспрессия генов матери или отца в результате: мутаций мутаций нарушения эпигенетической программы регуляции экспрессии генов нарушения эпигенетической программы регуляции экспрессии генов Болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, синдром Беквита- Видеманна, синдром Прадера-Вилли, синдром Ангельмана (Энжельмена) Болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, синдром Беквита- Видеманна, синдром Прадера-Вилли, синдром Ангельмана (Энжельмена)

норма ОРД СПВ СА СПВ мама папа СПВ СА

Эпигенетические болезни Причина: Причина: модификация генной экспрессии в результате изменения структуры хроматина модификация генной экспрессии в результате изменения структуры хроматина метилирование ДНК метилирование ДНК мутации генов, контролирующих эпигенетическую изменчивость и нарушающих эпигенетическую маркировку мутации генов, контролирующих эпигенетическую изменчивость и нарушающих эпигенетическую маркировку

Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов Причина – динамическая мутация Причина – динамическая мутация Характеристики: Характеристики: нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением прямая корреляция между числом повторов и тяжестью заболевания прямая корреляция между числом повторов и тяжестью заболевания обратная корреляция между числом повторов и возрастом начала заболевания обратная корреляция между числом повторов и возрастом начала заболевания возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях Хорея Гентингтона, синдром Мартина-Белла

Прионные болезни Прионные болезни относятся к группе нейродегенеративных заболеваний. Прионные болезни относятся к группе нейродегенеративных заболеваний. Прио́ны (proteinaceous infectious particles – белковые заразные частицы) – особый класс инфекционных белковых агентов (не содержащих нуклеиновые кислоты), вызывающих тяжёлые болезни центральной нервной системы у человека. Прио́ны (proteinaceous infectious particles – белковые заразные частицы) – особый класс инфекционных белковых агентов (не содержащих нуклеиновые кислоты), вызывающих тяжёлые болезни центральной нервной системы у человека. Прионный белок (PrP). Прионный белок (PrP).

Прионный белок, обладающий аномальной трёхмерной структурой, способен катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к нему и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои. Прионный белок, обладающий аномальной трёхмерной структурой, способен катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к нему и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои. Предполагается, что в норме в человеческом организме постоянно возникает небольшое количество прионов, которые ликвидируются аппаратом Гольджи. Предполагается, что в норме в человеческом организме постоянно возникает небольшое количество прионов, которые ликвидируются аппаратом Гольджи.

Особенности прионных белков: накопление прионного белка сопровождается его агрегацией, формированием высокоупорядоченных фибрилл (амилоидных волокон), что приводит к гибели клетки накопление прионного белка сопровождается его агрегацией, формированием высокоупорядоченных фибрилл (амилоидных волокон), что приводит к гибели клетки высвободившийся прион, по-видимому, способен проникать в соседние клетки, также вызывая их гибель высвободившийся прион, по-видимому, способен проникать в соседние клетки, также вызывая их гибель высокая специфичность, препятствующая передаче прионов от одного вида организмов к другому высокая специфичность, препятствующая передаче прионов от одного вида организмов к другому

прион, отвечающий за коровье бешенство, обладает способностью передаваться от одного вида другому прион, отвечающий за коровье бешенство, обладает способностью передаваться от одного вида другому прионы устойчивы к применяемым в настоящее время термическим и химическим методам стерилизации прионы устойчивы к применяемым в настоящее время термическим и химическим методам стерилизации при неизвестных условиях в организме человека может произойти спонтанная трансформация прионного белка в прион при неизвестных условиях в организме человека может произойти спонтанная трансформация прионного белка в прион

Возможные механизмы возникновения прионов Возможные механизмы возникновения прионов ошибка в биосинтезе белков ошибка в биосинтезе белков мутации генов, кодирующих прионный белок (PrP), мутации генов, кодирующих прионный белок (PrP), ошибки непосредственно трансляции ошибки непосредственно трансляции процессы протеолиза процессы протеолиза

Прионные болезни могут возникать: Прионные болезни могут возникать: в результате инфекции в результате инфекции спорадически спорадически наследоваться наследоваться в результате присутствия в организме аномального белка гена PRNP, локализованного у человека на коротком плече 20 хромосомы (известно более 20 мутаций гена PRNP) в результате присутствия в организме аномального белка гена PRNP, локализованного у человека на коротком плече 20 хромосомы (известно более 20 мутаций гена PRNP) в результате временного контакта с материалом, содержащим прионы в результате временного контакта с материалом, содержащим прионы Прионные болезни: болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь куру, летальная семейная инсомния Прионные болезни: болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь куру, летальная семейная инсомния