Острые лейкозы - гетерогенная группа клональных заболеваний, характеризующихся первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми (бластными) клетками с вытеснением ими нормальных кроветворных клеток и инфильтрацией нормальных тканей и органов.

Характеристика ОЛ Клональные заболевания; Принадлежность бластов в определенной линии кроветворения обусловливает клиническое течение заболевания, терапию, эффективность лечения, прогноз заболевания.

Эпидемиология Редкие заболевания – 3% всех злокачественных опухолей человека; Частота 5/ населения в год; У взрослых ОМЛ/ОЛЛ – 6/1; В детском возрасте ОЛЛ – 90%.

Этиология Повреждение (мутация) в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки (ГСК, коммитированные предшественники); Наследственные генетические заболевания (синдром Дауна, Вискотта-Олдрича, Клайнфельтера и др.); Вирусы (ВЭБ, HTLV-1, ВИЧ и др.); Ионизирующая радиация; Лучевая и химиотерапия.

Клиническая картина Бессимптомное течение Недостаточность костного мозга – подавление всех ростков кроветворения: o тромбоцитопения o лейкопения o анемия o двухлинейная цитопения o панцитопения o лейкоцитоз o гиперлейкоцитоз o поражение органов

Клиническая картина Геморрагический синдром (петехиального, гематомного типа) обусловлен тяжелой тромбоцитопенией, ДВС – синдромом при гиперлейкоцитозе, ОПЛ (острый промиелоцитарный лейкоз).

Клиническая картина Гипертермия – инфекционные осложнения при тяжелой нейтропении, выброс цитокинов бластами. Анемический синдром: слабость, головокружение, одышка в покое, тахикардия, отеки.

Клиническая картина Гиперлейкоцитоз (более 100 х 10³/мл лейкоцитов) – 15% больных: o выше смертность; o ОНМК; o ДВС-синдром; o легочный дистресс-синдром; o тяжелые метаболические нарушения (гиперкалийемия, гипокальцийемия); o почечная недостаточность (гиперурикемический синдром).

Клиническая картина Экстрамедулярные поражения (инфильтрация тканей): o нейролейкемия (ОЛЛ, острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ); o инфильтрация десен (ОМонЛ, ОММЛ); o спленомегалия; o увеличение л/узлов (ОЛЛ); o лейкемиды (кожа, яички, яичники, сетчатка, др.).

Нейролейкемия Бессимптомное течение (цитоз более 15/3); Инфильтрация периферических нервов (нарушение двигательной функции, чувствительности); Очаговое поражение вещества головного мозга – интратумор (эпилептиформные приступы, картина ОНМК); Менингиальный и гипертензионный синдром (головная боль, рвота, вялость, нистагм, косоглазие, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига).

Классификация ОЛ Используется Франко-Америко-Британская (FAB) классификация: o острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) o острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) o бифенотипические o с абберантным фенотипом o недифференцируемые o билинейные

Диагностика Бластная метаплазия костного мозга: При ОМЛ – более 20% бластов в костном мозге или менее 20% бластов в костном мозге, но более 20% в периферической крови; При ОЛЛ – более 25% бластов в костном мозге.

Диффернциальная диагностика Апластическая анемия; МДС; ИТП; гиперспленизм; агранулоцитоз; вирусные инфекции (гепатит В, С, ВИЧ, инфекционный мононуклеоз); лейкемоидные реакции (сепсис); миелопролиферативные заболевания (ХМЛ, остеомиелофиброз), лимфопролиферативные заболевания с лейкемизацией (ХЛЛ, лейкемизация лимфомы Беркита, острый плазмобластный лейкоз).

Диагностика ОЛ Исследование костного мозга: o морфологическое o цитохимическое o иммунофенотипирование бластов o цитогенетическое

Цитохимия РеакцияОМЛОЛЛ Миелопероксидаза+- Мукополисахариды (ШИК (PAS)- реакция) диффузнаягранулярная Липиды (судан черный)+- α-нафтилацетат эстераза+-

Алгоритм цитохимической диагностики ОЛ Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. 2008, ГНЦ РАМН

Иммунофенотипирование (FAB) Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. 2008, ГНЦ РАМН

Иммунофенотипирование (FAB) Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. 2008, ГНЦ РАМН

Цитогенетическое (или молекулярное исследование) ОМЛ Хороший прогноз: o t (15, 17) o inv (16) o t (8, 21) Плохой прогноз: o моносомия или del (5q, 7q, 3q) Самостоятельные формы: o t (15, 17) (PML/RARa) - ОПЛ

Цитогенетическое (или молекулярное исследование) ОЛЛ Плохой прогноз: o t (9, 22) o t (4, 11) Самостоятельные формы: o t (9, 22) Рh+ (BCR/ABL) – Ph+ ОЛЛ o СD 20+ ОЛЛ

Принципы лечения ОЛ Соблюдение дозы вводимых препаратов Соблюдение интервалов между введением препаратов.

Принципы лечения ОЛ При подозрении на ОЛ обязательно проведение стернальной пункции. Обязательная консультация гематолога, при подтверждении диагноза – скорейший перевод в специализированный стационар. До начала специализированного лечения – проведение симптоматической терапии.

Симптоматическая терапия Профилактика и лечение осложнений, связанных с цитопенией: o геморрагический синдром o инфекции o анемия Коррекция метаболических и электролитных нарушений. Антибактериальная противогрибковая терапия (профилактика и лечение). При гиперлейкоцитозе – предфаза, лейкоцитоферез, инфузионная, трансфузионная терапия терапия, гепарин.

Нельзя Проводить неадекватное лечение, гормонотерапию. Противопоказаны внутримышечные инъекции. Начинать лечение без доказанного диагноза и полного обследования.

Обследование больных ОЛ ОАКрови БХ крови (+ЛДГ) Коагулограмма Пункция костного мозга: o Морфологическое исследование (% бластов) o Цитохимическое исследование o Иммунофенотипирование o Цитогенетическое (моллекулярное исследование)

Обследование больных ОЛ Люмбальная пункция – цитоз УЗИ органов бр. полости рентген орг. гр. клетки ЭКГ, ЭХО-КГ КТ головы при лейкоцитозе (более 30 тыс)

Лечение ОМЛ ОМЛ (цитозар, антрациклиновые антибиотики (рубомицин, митоксантрон, идарубицин), вепезид): Лечение начинать на фроне приема аллопуринола 300 мг/м², профилактики инфекционных осложнений, гидратация > 2-3 литров/сут. Предфаза – при гиперлейкоцитозе (гидроксимочевина 100 мг/кг – 2-3 дня) o Индукционная терапия o Консолидация o Поддерживающее лечение ОПЛ: o -//- + АTRA o Лечение или профилактика ДВС синдрома (СЗП + гепарин), ATRA- синдрома. М4-М5 или при всех ОМЛ с лейкоцитозом > 30 тыс –профилактика нейролейкемии (эндолюмбальное введение цитостатиков ежемесячно)

Лечение ОМЛ ОМЛ у пожилых (цитозар, антрациклиновые антибиотики (рубомицин, митоксантрон, идарубицин), вепезид): o Ограничение антрациклиновых антибиотики o Индукционная терапия o Консолидация – те же курсы, что и индукция o Поддерживающее лечение – ниже дозы

Лечение ОЛ ОЛЛ (многокомпонентная полихимиотерапия со сменой препаратов, гормонотерапия, профилактика нейролейкемии всем больным, профилактика инфекционных осложнений, гидратация > 2-3 литров/сут): o Предфаза – при гиперлейкоцитозе (преднизолон 60 мг/м² - 7 дней) o Индукционная терапия o Консолидация o Поддерживающее лечение ОЛЛ (t (9,22) – терапия Гливеком – ингибитор тирозинкиназы I поколения ОЛЛ (CD 20+) – терапия Мабтерой - моноклональные антитела анти-CD20 Зрелые ОЛЛ – лечение по протоколу лимфосарком (лимфома Беркита), по протоколу мн. миеломы (острый плазмобластный лейкоз)

Лечение нейролейкемии Введение трех препаратов интратекально каждые 2-3 дня: o Дексаметазон – 4 мг или преднизолон – 30 мг o Цитозар – 20 мг/м² o Метотрексат - 12,5 мг/м² (max 15 мг) При тромбоцитопении ниже 30 тыс – до пункции – трансфузия тромбомассы (тромбоконцентрата) Смена преднизолона на дексаметазон в курсах ПХТ При отсутвии ремиссии (сохраняющимся цитозе более 15/3) – краниальное облучение24 Гр.

Основные понятия Клинико-гематологическая ремиссия – нормализация ОАКрови, отсутствие органной патологии, нормализация показателей периферической крови (тромбоцыты > 100 тыс., нейтрофилы > 1,5 тыс.), бластов в КМ менее 5% (ежемесячный контроль в фазы индукции и консолидации, далее раз в 3 месяца). Цитогенетическая ремиссия – отсутствие цитогенетических аномалий Молекулярная ремиссия – отсутствие молекулярных аномалий

Основные понятия МОБ (минимальная остаточная болезнь) – наличие патологического клона, определяемого по иммунофенотипированию (абберантный фенотип), ПЦР. Рецидив ОЛ – при обнаружении в КМ более 15% бластов: o ранний – до 12 месяцев, после констатации ремиссии o поздний – после 12 месяцев.

Основные понятия Безрецидивная выживаемость – количество (%) больных с доказанной ремиссией заболевания через 5 лет лечения. Бессобытийная выживаемость – количество (%) живых больных заболевания через 5 лет лечения.

Прогноз ОМЛ ОМЛ (М0 – М5) - 25 – 30 % - 5-летняя выживаемость ОМЛ (М6-М7) - плохой прогноз ОПЛ (М3) % - 5-летняя выживаемость.

Прогноз ОЛЛ ОЛЛ - 40% - 50% - 5 летняя выживаемость ОЛЛ (взрослые) – 30% ОЛЛ (подростки) – 70%

Трансплантация костного мозга Трансплантация (аутологичная, аллогенная – родственная, аллогенная - неродственная) при ОЛЛ при ОМЛ при рецидивах (ранние, второй или третий поздние), при ОМЛ с плохим прогнозом.