Особенности обмена отдельных аминокислот

ОБМЕН СЕРИНА и ГЛИЦИНА

СЕРИН - заменимая АМК, синтезируется из промежуточного продукта гликолиза - 3-фосфоглицерата, аминогруппу получает от глутаминовой кислоты ГЛИЦИН - заменимая АМК, основной источник - серин: СН 2 -ОН СН-NH 2 + ТГФК COOH Cерин NН 2 СН 2 + N 5,N 10 -СН 2 -ТГФК +Н 2 О 2 COOH Глицин Сериноксиметилтрансфераза кофермент Схема синтеза глицина из серина кофермент ТГФК-тетрагидрофолиевая кислота

Основной путь катаболизма ГЛИЦИНА - обратимая реакция (связанная с использованием ТГФК), катализируется глицинсинтазой - ферментным комплексом (аналог пируватдегидро- геназного комплекса), локализованным в митохондриях гепатоцитов. Глицинсинтаза – мультиферментный комплекс, включающий: Р-белок (включает кофермент ПФ); Н-белок (содержит липоевую кислоту); Т-белок (включает кофермент ТГФК); L-белок (дигидролипоилдегидрогеназа с коферментом NAD + ) NН 2 -СН 2 -СООН + ТГФК кофермент Глицинсинтаза СО 2 + NH 3 + N 5,N 10 -метилен-ТГФК кофермент Глицин

Пути метаболизма глицина и серина Биологическая роль глицина и серина Н 4 -фолат = ТГФК

Витамин В с или В 9 широко распространен в тканях животных и растений. Фолиевая кислота (фолат, птероилглутамат) состоит из 3 частей: Птеринового производного Парааминобензойной кислоты (ПАБК) Глутаминовой кислоты Роль фолиевой кислоты в обмене АМК

Коферментную функцию выполняет восстановленная форма фолата - тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК или Н 4 -фолат). Фолиевая кислота в печени превращается в ТГФК в несколько стадий с участием ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы, коферментом которых служит NADPH (никотинамидадениндинуклеотидфосфат)

Н 4 -фолат - ключевой кофермент в превращениях серина и глицина. Н 4 -фолат - акцептор -углеродного атома серина. Метиленовый мостик образуется между атомами азота в молекуле Н 4 -фолата в положениях 5 и 10, образуя метилен-Н 4 -фолат.

Образование и использование одноуглеродного метиленового фрагмента (-СН 2 )- Значение реакций катаболизма серина и глицина Метиленовая группа в молекуле метилен-ТГФК может превращаться в другие одноуглеродные группы: Метенильную (-СН=), Формильную (-НС=О), Метильную (-СН 3 ), Формиминовую (-СН=NН) сериноксиметилтрансфераза (тимидиловая кислота)( о

Все образующиеся производные Н 4 -фолата играют роль промежуточных переносчиков одноуглеродных фрагментов для синтеза пуриновых оснований и тимидиловой кислоты (необходимых для синтеза ДНК и РНК), регенерации метионина. Перенос одноуглеродных фрагментов к акцептору также нужен для регенерации свободного Н 4 -фолата в печени.

Гиповитаминоз фолиевой кислоты приводит к нарушению обмена одноуглеродных фрагментов. Проявления: 1. Мегалобластная (макроцитарная) пернициозная анемия Аддисона-Бирмера: уменьшение количества эритроцитов и увеличение их среднего объема (СЭО > 95 мкм 3, норма мкм 3 ), снижение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (ССГЭ ), анизоцитоз - повышение распределения эритроцитов по объему (РЭО). 2. Фуникулярный боковой миелоз и болезнь Дауна 3. Хантеровский глоссит (атрофия сосочков языка) 4. Атрофия, эрозии и язвы слизистой полости рта 5. Кариозное разрушение зубов Причина этих симптомов - нарушение синтеза ДНК и РНК из-за дефицита тимидиловой кислоты и пуриновых нуклеотидов вследствие дефицита одноуглеродных производных ТГФК Недостаточность фолиевой кислоты

Фолиевая кислота - витамин для человека и животных, получающих ее в готовом виде с пищей. Патогенные бактерии синтезируют фолат из парааминобензойной кислоты - ПАБК (составной части фолата). Н 2 N - -COOH Н 2 N - -SO 2 NH - R ПАБК СА Сульфаниламиды (СА) - «псевдосубстраты» и конкурентные ингибиторы бактериальных ферментов синтеза фолатов, что приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и вызывает прекращение размножения бактерий. Антибактериальные свойства сульфаниламидов

Гиперглицинемия (дефект глицинрасщепляющей системы) - повреждение мозга, судороги, гипотония, нарушения дыхания. Глицинурия (до 1 г/сут, в крови - нормальный уровень) сопровождается образованием оксалатных камней в почках из-за нарушения реабсорбции глицина (дефект гена глицинаминотрансферазы; наследуется как доминантный признак, сцепленный с Х-хромосомой) Первичная гипероксалатурия - постоянно высокое выделение оксалата с мочой, независимо от поступления его с пищей. Развивается нефрокальциноз и инфекция мочевыводящих путей. Больные погибают в детском возрасте от почечной недостаточности и гипертонии. Наследственные нарушения обмена глицина

ОБМЕН СЕРОСОДЕРЖАЩИХ АМИНОКИСЛОТ В состав белков человека входят 2 аминокислоты, содержащие серу, - метионин и цистеин. Эти аминокислоты метаболически тесно связаны между собой.

МЕТИОНИН - незаменимая АМК. Необходима для синтеза белков, участвует в реакциях дезаминирования, является источником серы для синтеза цистеина. Метионил-тРНК участвует в инициации трансляции. Метильная группа метионина - мобильный одноуглеродный фрагмент, используемый для синтеза ряда соединений в реакциях переноса этой группы на соответствующий акцептор (реакция транс- метилирования) Метильная группа в молекуле метионина прочно связана с атомом S, поэтому непосредственным донором этого одноуглеродного фрагмента служит активная форма метионина - S-аденозилметионин (SAM)

S-аденозилметионин (SAM) - сульфониевая форма метионина, образующаяся при его присоединении к молекуле аденозина (продукта гидролиза АТФ) Реакция активации метионина Присутствует во всех типах клеток Структура (S + -CH 3 ) в SAM - нестабильная группировка, определяющая высокую активность метильной группы (отсюда термин «активный метионин»). Это уникальная реакция, единственная, в результате которой освобождаются все три фосфатных остатка АТФ. Отщепление метильной группы от SAM и перенос ее на соединение -акцептор катализируют метилтрансферазы в реакциях транс- метилирования. SAM в ходе реакции превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAГ).

1. Синтез фосфатидилхолина из фосфатидил- этаноламина Фосфатидилхолины (лецитины) - наиболее распространенная группа глицерофосфолипидов, участвующих в образовании мембран клеток и липопротеинов, в составе которых осуществляется транспорт липидов. Примеры реакций трансметилирования

2. Синтез карнитина - переносчика жирных кислот через мембрану митохондрий

3. Синтез креатина необходимого для образования в мышцах высокоэнергетического соединения - креатинфосфата. Синтез креатина идет в 2 стадии с участием 3 АМК: аргинина, глицина и метионина. В почках образуется гуанидин-ацетат при действии глицин-амидино-трансферазы. Затем гуанидинацетат транспортируется в печень, где происходит реакция его метилирования. почки печень

Креатин с кровотоком переносится в мышцы и в клетки головного мозга, где из него образуется высокоэнергетическое соединение - креатинфосфат. Эта реакция легко обратима и катализируется ферментом- креатинкиназой: креатинкиназа

Креатинкиназа локализована в цитозоле и в митохондриях клеток, обладает органоспецифичностью Известны 3 изоформы креатинкиназы: ВВ - головной мозг ММ - скелетные мышцы МВ - миокард (повышается при инфаркте миокарда и имеет диагностическое значение) Креатинфосфат - играет важную роль в обеспечении энергией работающей мышцы (в начальный период). В результате неферментативного дефосфорилирования креатинфосфат в мышцах превращается в креатинин, выводимый с мочой (индикатор интенсивности мышечной работы, пропорционален общей мышечной массе).

РЕАКЦИИ ТРАНСМЕТИЛИРОВАНИЯ используются также для: Синтеза адреналина из норадреналина Синтеза анзерина из карнозина Метилирования азотистых оснований в нуклеотидах Инактивации метаболитов (гормонов, медиаторов и др.) и детоксикации (обезвреживания) ксенобиотиков (чужеродных соединений), включая лекарственные препараты. Реакции метилирования играют важную роль в организме и протекают очень интенсивно. Это вызывает большой расход метионина (незаменимой АМК). В связи с этим большое значение приобретает возможность регенерации метионина с участием заменимых АМК (Сер, Гли).

РЕГЕНЕРАЦИЯ МЕТИОНИНА В результате отщепления метильной группы SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAГ), который при действии гидроксилазы расщепляется на аденозин и гомоцистеин. S-аденозилгомоцистеин + Н 2 О Аденозин + Гомоцистеин Гомоцистеин может снова превращаться в метионин под действием гомоцистеинметилтрансферазы. Донором метильной группы в этом случае служит N 5 -метил-Н 4 -фолат: Промежуточный переносчик метильной группы - метилкобаламин (В 12 )

Общая схема метаболизма метионина, связанного с обменом одноуглеродных фрагментов реакции трансметилирования, 2-синтез цистеина, 3-регенерация метионина.

Первичным донором одноуглеродных фрагментов в механизме регенерации метионина является серин. Образовавшийся при превращении серина в глицин N 5,N 10 -метилен-Н 4 -фолат восстанавливается до N 5 -метил- Н 4 -фолата, передающего метильную группу на кобаламин (витамин В 12 ). Образующийся метилкобаламин участвует в регенерации метионина, передавая метильную группу на гомоцистеин. Гомоцистеин также может использоваться для синтеза цистеина.

МЕТИОНИН - незаменимая АМК, однако она может регенерироваться из гомоцистеина. Следовательно, незаменим именно гомоцистеин, но единственным его источником в организме является метионин. В пище гомоцистеина крайне мало, поэтому потребности человека в гомоцистеине и метионине обеспечиваются только метионином пищи.

Обмен ЦИСТЕИНА Цистеин - серосодержащая, заменимая АМК. Для синтеза цистеина нужны 2 АМК: Серин - источник углеродного скелета, Метионин - источник атома S. Метионин SAM SAГ Гомоцистеин Цистеин Синтез цистеина из гомоцистеина происходит в 2 стадии под действием пиридоксальзависимых ферментов - цистатионинсинтазы и цистатионинлиазы:

Нарушения обмена ЦИСТЕИНА Образование гомоцистина при нарушении использования гомоцистеина Гомоцистин накапливается в крови и в тканях, выделяется с мочой, вызывая гомоцистинурию. Причины - гиповитаминоз фолиевой кислоты (В с или В 9 ), а также витаминов В 6 и В 12. При недостаточности витаминов группы В (прежде всего В 6 ) также развивается цистатионинурия.

Функции цистеина - участие в фолдинге белков за счет способности тиогруппы цистеина образовывать дисульфидные связи. При этом 2 остатка цистеина формируют молекулу цистина. Эта окислительная реакция протекает либо неферментативно, либо с участием фермента цистеинредуктазы, коферментом которой является NAD +

Дисульфидные связи стабилизируют пространственную структуру полипептидной цепи или связывают между собой 2 цепи (например: А и В-цепи в молекуле инсулина). Очень многие белки и ферменты содержат в активном центре SH-группы, участвующие в катализе. При их окислении ферментативная активность падает. Восстановление SH-групп часто происходит с использованием глутатиона - трипептида, содержащего γ-глутаминовую кислоту, цистеин и глицин. Глутатион имеет 2 формы: восстановленную (Г-SH) и окисленную (Г-S-S-Г) и является активным антиоксидантом.

СИНТЕЗ ТАУРИНА- важный путь использования цистеина, который осуществляется за счет декарбоксилирования производных цистеина - цистеиновой и цистеинсульфиновой кислот:

ФУНКЦИИ ТАУРИНА- синтез желчных кислот в печени антиоксидантная защита ОБЩАЯ СХЕМА ФУНКЦИЙ ЦИСТЕИНА ЦИСТЕИН Белки Глутатион Таурин HS-КоА Пируват глюконеогенез Глюкоза Сульфаты Моча

ОБМЕН АРГИНИНА

Аргинин - источник оксида азота (NO), мочевины и орнитина. Состав NO-синтазы - гем, два флавиновых кофермента (ФАД и ФМН), Н 4 БП, Zn 2+ и Са 2+ 3 изоформы NO-синтаз - нейрональная, эпителиальная и индуцибельная (миокард, печень, мышцы) Оксид азота - сигнальная молекула, активирующая гуанилатциклазу (стимуляция синтеза цГМФ). Снижает силу сердечных сокращений, регулирует тонус сосудов, тормозит апоптоз, предотвращает агрегацию тромбоцитов, обладает антиканцерогенной активностью.

БИОСИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ОКСИДА АЗОТА

РЕГУЛЯЦИЯ и ПАТОЛОГИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА

ОБМЕН ФЕНИЛАЛАНИНА И ТИРОЗИНА

Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Фенилаланин - незаменимая АМК 2 основных пути метаболизма: включение в белки и превращение в тирозин Тирозин - заменимая АМК, превращение в нее фенилалаланина путем гидроксилирования необходимо для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток Реакция катализируется специфической монооксигеназой - фенилаланингидроксилазой (фенилаланин-4- монооксигеназой), коферментом которой является тетрагидробиоптерин Н 4 БП).

Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Тирозин Фенилаланингидроксилаза = фенилаланин-4-монооксигеназа Тирозинаминотрансфераза (ПФ) Парагидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота п-Гидроксифенилпируват- диоксигеназа (вит.С) Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты (вит.С, Fe 2+ ) Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетат ОПК Глюкоза СО 2 Н 2 О ПЕЧЕНЬ Тирозиназа (Сu + ) МЕЛАНОЦИТЫНЕЙРОНЫ ДОФА ДОФАхром 5,6-Дигидроксииндол Меланины ТИРОЦИТЫ Йодтиронины Тирозингидроксилаза (Fe 2+ ) ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин Метил трансфераза Дофамин гидроксилаза Дофа декарбоксилаза

Обмен ФЕНИЛАЛАНИНА и ТИРОЗИНА связан со значительным количеством реакций гидроксилирования, катализируемых оксигеназами (гидроксилазами), использующими молекулу О 2 и кофермент - донор водорода (чаще Н 4 БП), а также кофакторы Fe 2+, Сu +, гем, витамин С. Оксигеназы делят на 2 группы: 1. Монооксигеназы - один атом О 2 присоединяется к продукту реакции, другой используется для образования Н 2 О. 2. Диоксигеназы - оба атома О 2 используются для образования продукта реакции. Диоксигеназы катализируют все процессы расщепления ароматических колец в биологических системах.

Реакции гидроксилирования фенилаланина (1) и регенерации Н 4 БП (2)

Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к развитию наследственного заболевания фенилпировиноградной олигофрении (фенилкетонурии, ФКУ) Выделяют 2 формы ФКУ: классическая и вариантная Классическая ФКУ: Причина - мутации гена фенилаланингидроксилазы (фенил- аланин-4-монооксигеназы). Частота заболевания – 1:10000 новорожденных. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наблюдается снижение или полное отсутствие активности фермента, что приводит к повышению концентрации Фен: в крови – в раз (норма 1,0-2,0 мг/дл) в моче – в раз (норма 30 мг/дл) и к резкому росту концентрации фенилпирувата и фениллактата в моче – мг/дл (норма – отсутствует)

Вариантная ФКУ(коферментзависимая гиперфенилаланинемия, «злокачественная» ФКУ): Причина - мутации генов, контролирующих синтез Н 4 БП. Частота заболевания 1- 2 :1 млн новорожденных. Заболевание характеризуется ранней смертностью. Тяжелые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций Фен, фенилпирувата, фениллактата. Накопление фенилпирувата приводит к ингибированию ряда ферментов, связанных с метаболизмом пирувата.

Пути катаболизма фенилаланина при дефекте фенилаланин-4-монооксигеназы

Высокие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт Тир и Трп через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина). Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением Фен.

Диагностика у гетерозиготных родителей: детекция наличия дефектного гена с помощью: а. теста на толерантность к Фен (чувствительность теста ~ 100%). В норме уровень Тир в крови после Фен- нагрузки выше, чем у гетерозиготных родителей. б. методов ДНК-диагностики у новорожденных: тесты по обнаружению концентрации Фен в крови и моче больного ребенка практически сразу после рождения.

Метаболизм тирозина обладает органоспецифичностью Тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины или катаболизируется до СО 2 и Н 2 О.

Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Тирозин Тирозинаминотрансфераза (ПФ) Парагидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота п-Гидроксифенилпируват- диоксигеназа (вит.С) Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты (вит.С, Fe 2+ ) Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетат ОПК Глюкоза СО 2 Н 2 О ПЕЧЕНЬ Тирозиназа (Сu + ) МЕЛАНОЦИТЫНЕЙРОНЫ ДОФА ДОФАхром 5,6-Дигидроксииндол Меланины ТИРОЦИТЫ Йодтиронины Тирозингидроксилаза (Fe 2+ ) ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин Метил трансфераза Дофамин гидроксилаза Дофа декарбоксилаза Фенилаланингидроксилаза = фенилаланин-4-монооксигеназа

Катаболизм тирозина в печени В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов. Специфический путь катаболизма включает реакции: 1.Трансаминирование тирозина с α-кетоглутаратом катализирует тирозинаминотрансфераза (кофермент ПФ). В результате образуется п-гидроксифенилпируват. 2. Реакцию окисления п-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту катализирует фермент п-гидрогидро- ксифенилпируватдиоксигеназа. 3. Превращение гомогентизиновой кислоты в фумарилацетоаце- тат катализируется диоксигеназой гомогентизиновой кислоты. 4. Гидролиз фумарилацетоацетата при действии фумарилацето- ацетатгидролазы приводит к образованию фумарата и ацетоацетата. 5. Фумарат и ацетоацетат окисляются до СО 2 и Н 2 О. Фумарат может также использоваться для образования глюкозы (глюконеогенез).

ПАТОЛОГИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ МЕТАБОЛИЗМА ТИРОЗИНА В ПЕЧЕНИ

Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Тирозин Тирозинаминотрансфераза (ПФ) Парагидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота п-Гидроксифенилпируват- диоксигеназа (вит.С) Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты (вит.С, Fe 2+ ) Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетат ОПК Глюкоза СО 2 Н 2 О ПЕЧЕНЬ Тирозиназа (Сu + ) МЕЛАНОЦИТЫНЕЙРОНЫ ДОФА ДОФАхром 5,6-Дигидроксииндол Меланины ТИРОЦИТЫ Йодтиронины Тирозингидроксилаза (Fe 2+ ) ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин Метил трансфераза Дофамин гидроксилаза Дофа декарбоксилаза Алкаптонурия Синдром Рихнера-Ханхорта Тирозиноз Тирозинемия новорожденных Фенилаланингидроксилаза = фенилаланин-4-монооксигеназа

В ходе метаболических превращений Тир могут наблюдаться ряд нарушений, имеющих наследственный характер: 1. Алкаптонурия («черная моча») Причина заболевания – дефект гена диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Частота заболевания 2-5 :1 млн новорожденных. Заболевание наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь на воздухе, образует темные пигменты алкаптоны. Клиническими проявлениями заболевания, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани носа, ушей (охроноз) и артрит. Диагностика гетерозиготных носителей дефектного гена пока отсутствует.

2. Тирозиноз (тирозинемия типа I) Причина заболевания - дефект гена фумарилацетоацетат- гидролазы, катализирующей расщепление фумарилацетоацетата на фумарат и ацетоацетат. Острая форма тирозиноза характерна для новорожденных. Клинические проявления – диарея, рвота, задержка в развитии. Из-за развивающейся недостаточности печени наблюдается смертность детей в возрасте 6-8 месяцев. При хронической форме – в возрасте 10 лет. Для лечения используют диету с пониженным содержанием Тир и Фен.

3. Синдром Рихнера-Ханхорта (тирозинемия типа II) Причина – дефект фермента тирозинаминотрансферазы, катализирующей образование n-оксифенилпировиноградной кислоты из тирозина путем трансаминирования. Характерно повышение концентрации тирозина в крови. Клинические проявления – поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушения координации движения.

4. Тирозинемия новорожденных (кратковременная) Возникает в результате снижения активности фермента n- гидроксифенилпируватдиоксигеназы, превращающего n- гидроксифенилпируват в гомогентизиновую кислоту в присутствии аскорбиновой кислоты. В крови наблюдается повышение концентрации n-гидроксифенил- пирувата, Тир, Фен. При лечении назначают витамин С и бедную белком диету.

ПРЕВРАЩЕНИЕ ТИРОЗИНА В МЕЛАНОЦИТАХ

В пигментных клетках (меланоцитах) тирозин выступает предшественником тёмных пигментов - меланинов. Среди них преобладают 2 типа: эумеланины и феомеланины. Эумеланины (чёрного и коричневого цвета) - нерастворимые высокомолекулярные гетерополимеры 5,6-дигидроксииндола и некоторых его предшественников. Феомеланины - жёлтые или красновато-коричневые полимеры, растворимые в разбавленных щелочах. Находятся, в основном, в составе волос. В разных сочетаниях эти типы меланинов содержатся в составе волос, кожи, сетчатке глаза, обуславливая их цвет. Синтез меланинов - сложный, многоступенчатый, разветвлённый процесс. Первую реакцию - превращение тирозина в ДОФА - катализирует тирозиназа, использующая в качестве кофактора ионы Сu +

СХЕМА МЕТАБОЛИЗМА ТИРОЗИНА В МЕЛАНОЦИТАХ

Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Тирозин Тирозинаминотрансфераза (ПФ) Парагидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота п-Гидроксифенилпируват- диоксигеназа (вит.С) Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты (вит.С, Fe 2+ ) Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетат ОПК Глюкоза СО 2 Н 2 О ПЕЧЕНЬ Тирозиназа (Сu + ) МЕЛАНОЦИТЫНЕЙРОНЫ ДОФА ДОФАхром 5,6-Дигидроксииндол Меланины ТИРОЦИТЫ Йодтиронины Тирозингидроксилаза (Fe 2+ ) ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин Метил трансфераза Дофамин гидроксилаза Дофа декарбоксилаза Альбинизм Фенилаланингидроксилаза = фенилаланин-4-монооксигеназа

Альбинизм При альбинизме глаз и кожи, негативном по тирозиназе наблюдается – врожденный дефект гена тирозиназы, катализирующей превращение тирозина в диоксифенилаланин (ДОФА). В результате – нарушение синтеза пигментов меланинов в меланоцитах. Частота заболевания 1: Клинические проявления – отсутствие пигментации кожи, сетчатки глаз и волос, снижение остроты зрения, возникновение светобоязни.

МЕТАБОЛИЗМ ТИРОЗИНА В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

В щитовидной железе из тирозина синтезируются гормоны йодтиронины: тироксин (тетрайодтиронин) и трийодтиронин.

МЕТАБОЛИЗМ ТИРОЗИНА В НАДПОЧЕЧНИКАХ И НЕРВНОЙ ТКАНИ

В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин является предшественником катехоламинов (дофамина, норадреналина и адреналина)

Тирозингидроксилаза (1) в надпочечниках и катехоламинергичес- ких нейронах - Fе 2+ -зависимый фермент, в качестве кофермента использующий Н 4 БП, катализирует гидроксилирование тирозина с образованием 3,4-диоксифенилаланина (ДОФА). Этот фермент является регуляторным и определяет скорость синтеза катехоламинов. ДОФА-декарбоксилаза (2) (кофермент - ПФ) катализирует образование дофамина, который при участии дофамингидроксилазы (3) (монооксигеназы) превращается в норадреналин. Для функционирования фермента необходимы ионы Сu +, витамин С и Н 4 БП. В мозговом веществе надпочечников фенилэтаноламин-N- метилтрансфераза (4) катализирует метилирование норадреналина, в результате чего образуется адреналин. Источником метильной группы служит SАМ.

Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Тирозин Тирозинаминотрансфераза (ПФ) Парагидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота п-Гидроксифенилпируват- диоксигеназа (вит.С) Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты (вит.С, Fe 2+ ) Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетат ОПК Глюкоза СО 2 Н 2 О ПЕЧЕНЬ Тирозиназа (Сu + ) МЕЛАНОЦИТЫНЕЙРОНЫ ДОФА ДОФАхром 5,6-Дигидроксииндол Меланины ТИРОЦИТЫ Йодтиронины Тирозингидроксилаза (Fe 2+ ) ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин Метил трансфераза Дофамин гидроксилаза Дофа декарбоксилаза Болезнь Паркинсона Фенилаланин гидроксилаза = фенилаланин-4-монооксигеназа

Нарушения метаболизма тирозина вносят вклад в развитие болезни Паркинсона, развивающейся при недостаточности дофамина в черной субстанции мозга. Частота заболевания 1:200 среди людей старше 60 лет. При этом заболевании снижена активность тирозингидроксилазы и ДОФА-декарбоксилазы. Наблюдается три основных симптома: акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольное дрожание). Так как дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, в терапии используют препараты – предшественники дофамина (производные ДОФА) – леводопа, мадопар, наком. Кроме того, для подавления инактивации дофамина используют ингибиторы МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.).

ОБМЕН ТРИПТОФАНА

Триптофан - незаменимая АМК. В физиологических условиях более 95% триптофана окисляется по кинурениновому пути и не более 1% - по серотониновому.

При метаболизме по кинурениновому пути триптофан под действием гемсодержащего фермента триптофан-2,3-диоксигеназы в присутствии молекулярного кислорода превращается в формилкинуренин. Формилкинуренин является предшественником рибонуклеотида никотиновой кислоты, участвует в синтезе НАД, уменьшая потребность организма в витамине РР.

В серотониновом пути метаболизма триптофана цепь метаболических превращений открывается оксигеназой, которая катализирует образование 5-окситриптофана, который затем декарбоксилируется до серотонина. Серотонин служит предшественником мелатонина. 5-Гидрокситриптофан синтезируется из триптофана под действием фенилаланингидроксилазы с коферментом Н 4 БП (этот фермент обладает специфичностью к ароматическим аминокислотам и гидроксидирует также фенилаланин)

Поэтому дефект гена фенилаланин-4-монооксигеназы также как и наследственные нарушения синтеза Н 4 БП приводят не только к развитию ФКУ, но и к нарушениям «серотонинового» пути метаболизма триптофана прежде всего к нарушению синтеза серотонина и затем мелатонина

Нарушение синтеза серотонина имеет большое значение для организма так как серотонин стимулирует сокраще- ние гладкой мускулатуры, обладает сосудосуживающим действием, регулирует АД, температуру тела, дыхание, обладает антидепрессантным действием. Кроме того, серотонин превращается в мелатонин – гормон эпифиза, регулирующий суточные и сезонные изменения метаболизма организма и участвующий в регуляции репродуктивной функции. Мелатонин обладает антиоксидантным действием и может ингибировать процессы ПОЛ.

Недостаточность витамина В 6 приводит к утрате способности к катаболизму 3-оксикинуренина, образующегося в кинурениновому пути метаболизма триптофана. В этом случае наблюдается образование в норме отсутствующего метаболита – ксантурената, который может оказывать токсическое действие на β-клетки панкреатических островков, являясь одним из патогенетических факторов развития диабета.

Болезнь, связанная с наследственным нарушением транспорта триптофана носит название болезни Хартнупа. Характерно появление сыпи на коже, мозжечковой атаксии и умственной отсталости. Моча больных содержит значительно повышенные количества индолилацетата, индолилацетилглутамина и триптофана. Возможна терапия высокими дозами ниацина (витамин РР).

КАТАБОЛИЗМ АМК С РАЗВЕТВЛЕННОЙ ЦЕПЬЮ

Катаболизм АМК с разветвленной цепью (Вал, Лей, Иле) – происходит не в печени, как у других АМК, а в мышцах, жировой ткани, почках и в головном мозге.

Катаболизм Вал, Лей, Иле проходит в 2 этапа: 1. Трансаминирование с -кетоглутаратом под действием аминотрансферазы аминокислот с разветвленной цепью - образуются -кетокислоты 2. Оксилительное декарбоксилирование -кетокислот дегидрогеназным комплексом -кетокислот с разветвленной цепью с образованием ацил-КоА-производных жирных кислот

Болезнь кленового сиропа

«Болезнь кленового сиропа» связана с нарушением декарбоксилирования вследствие синтеза дефектного дегидрогеназного комплекса a-кетокислот с разветвленной цепью, что приводит к увеличению в крови уровня Лей, Иле, Вал, a-кетокислот и к их экскреции с мочой, издающей запах кленового сиропа. Болезнь встречается редко, обычно – в раннем детском возрасте, приводит к нарушению функции мозга и летальному исходу, если не ограничивать или полностью не исключить поступление с пищей Лей, Вал, Иле.

Наследственные дефекты всасывания АМК в почках

Цистиноз (синдром Абдергальдена-Фанкони). Основной метаболический дефект связан с врожденным нарушением реабсорбции почти всех аминокислот (за исключением циклических) в канальцах почек, следствием этого являются повышение содержания в моче почти всех АМК – аминоацидурия (при этом экскреция АМК возрастает в 5-10 раз, тогда как цистина и цистеина в раз). Наблюдается и избирательное отложение цистина во многих тканях и органах. Согласно полученным в последнее время данным, причиной болезни является нарушение функции лизосом.

Цистинурия (цистин-лизинурия) – наследственное заболевание. Экскреция с мочой цистина, лизина, аргинина и орнитина в 50 раз выше нормы. Считается, что заболевание связано с нарушением обратного всасывания цистина, лизина, аргинина и орнитина, который, возможно, происходит в общем для них «участке» реабсорбции, поэтому вместо термина цистинурия в настоящее время предпочитают термин цистин-лизинурия. В ходе заболевания у больных могут образовываться цистиновые камни в почечных канальцах.

ОБМЕН ДИКАРБОНОВЫХ АМК

Обмен дикарбоновых АМК (глутаминовой и аспарагиновой) Аспарагиновая кислота - участвует в орнитиновом цикле мочевинообразования, в реакции трансаминирования, в обезвреживании аммиака с образованием аспарагина, в биосинтезе углеводов, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Глутаминовая кислота – участвует в реакции окислительного дезаминирования (трансдезаминирования, трансреаминирования), в обезвреживании аммиака с образованием глутамина, в образовании α-кетоглутарата, ГАМК, в синтезе глутатиона. Нейромедиатор, участвует в регуляции процессов памяти.

Глу-дегидрогеназаГлутаминаза Н2OН2O NH 3 Глутамин Глутамат α-Кетоглутарат Основные катаболические пути превращения дикарбоновых аминокислот и их амидов АспарагиназаОрнитиновый цикл Мочевина Цит Орн Н2OН2O NH 3 Аспарагин Аспартат Фумарат

ОБМЕН ГЛУТАМИНА И АСПАРАГИНА

Глутамин и Аспарагин - подвергаются сочетанному трансаминированию и дезамидированию под действием специфических трансаминаз амидов (глутаминтрансамидазы и аспарагинтрансамидазы) и неспецифической -амидазы. Глутамин и Аспарагин являются эссенциальными факторами для роста ряда опухолевых клеток; они не могут быть заменены ни друг другом, ни соответствующими дикарбоновыми кислотами. Применение L-аспарагиназы и L-глутаминазы, вызывающих необратимый распад глутамина и аспарагина, используется в онкологической практике (при лейкозах).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АМИДНОГО АЗОТА ГЛУТАМИНА ДЛЯ СИНТЕЗА РАЗЛИЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Карбамоилфосфат Триптофан Гистидин ЦМФ АМФ ГМФ НАД Аминокислоты Аспарагин Глюкозамин-6-фосфат α-Кетоглутарамовая кислота п-Аминобензойная кислота L-глутамин