Фармацевтические суспензии и эмульсии доцент канд. фармац. наук, С.Н. Суслина кафедра ОФ и БМТ РУДН 1. Теоретические аспекты Биофармацевтическая сравнительная характеристика Теория стабилизации дисперсных систем 2. Особенности изготовления по рецептам

Фармацевтические суспензии и эмульсии - жидкие ЛФ, представляющие собой дисперсные системы с твердой ДФ и жидкой ДС, предназначенные для внутреннего (микстуры – антациды, с/а, а/гистаминные, НПВС, анальгетики-антипиретики), наружного («болтушки» смазывания, полоскания, спринцевания) и инъекционного (в/м) применения. должны соответствовать требованиям статьи "Инъекции" ГФХ1, если нет других указаний в частных статьях. - жидкие, однородные по внешнему виду ЛФ, состоящие из взаимно не смешивающихся тонко диспергированных жидкостей (ДС и ДФ – жидкости), предназначенные для внутреннего (микстуры – с рыбьим жиром, касторовым маслом, эфирными маслами), наружного («молочко»смазывания, полоскания, спринцевания) и инъекционного (в/м, в/в) применения (парентеральное питание).

Условия образования дисперсных систем Суспензии: нерастворимость ЛВ в данной ДС (ZnО, S в H 2 O); превышение растворимости ЛВ (HBO 3 более 3%, NaHCO 3 более 8 % метилурацил, стрептоцид); замена растворителя c ухудшением условий растворения, (добавление к экстракционным спиртовым ЛП воды или водных растворов (настойки в микстурах) взаимодействие ЛВ, раздельно растворимых а при взаимном смешивании, образующих нерастворимые соединения. (Например: добавление грудного эликсира к раствору CaCl 2 образуется кальциевая соль кислоты глицирризиновой) Эмульсии: Разбавленные – стойкие системы без добавления эмульгатора концентрация ДФ 0,01-0,1% 1. ароматные воды; 2. При добавлении к микстурам нашатырно- анисовых капель; Концентрированные – не стойкие системы концентрация ДФ до 75% 1. При введении эмульгаторов; 2. С использованием технологических приемов

Преимущества ЛФ суспензий и эмульсий по сравнению с таблетками и порошками: Высокая терапевтическая активность ЛВ (быстрота); Удобство приема по сравнению с растворами: Пролонгированность действия; Снижение отрицательного воздействия желудочного сока на ЛВ; Возможность введения ЛВ не растворимых в приемлемой ДС Регуляция высвобождения биодоступности ЛВ Возможность коррекции вкуса и запаха ЛВ и ВВ, в ЛП для детей Индивидуальный выбор ЛФ обусловлен: 1.свойствами ЛВ и ВВ 2.терапевтическим действием препарата Снижение вязкости масла в эмульсиях (для парентерального введения) Маскирование вкуса масла жирорастворимые ЛВ в составе эмульсий м/в легко усваиваются в организме возможность совмещения в одной ЛФ двух несмешивающихся жидкостей Возможность выпуска суспензий в виде сухого полуфабриката (гранул), для увеличения срока хранения;

Биофармацевтические аспекты суспензий и эмульсий Суспензии и Эмульсии в зависимости от поставленных задач за счет входящих в состав ВВ и присутствия гетерогенных фаз могут: 1. способствовать быстрому и полному высвобождению ЛВ; 2. обеспечивать пролонгацию их действия. целенаправленное влияние на БД ЛВ возможно с учетом: липофильности ЛВ; состояние, в котором находится ЛВ в ЛП (в виде раствора, суспензии или заэмульгировано); место локализации ЛВ (вода, масло, жидкокристаллическая фаза ПАВ). Биодоступность (БД) - это относительное количество ЛВ, достигающее системного кровотока (степень и скорость всасывания, с которой этот процесс происходит). 1.ЛП = (ЛВ+ВВ=ЛФ)+упаковка 2.высвобождение ЛВ из ЛФ 3.взаимодействие ЛВ с биообъектом 4.транспорт ЛВ через биомембраны 5.ЛВ попало в кровь

для пролонгации действия: г/фильных ЛВ - эмульсии в/м г/фобных ЛВ - эмульсии м/в. Например: ректально вводимые г/фобные ЛВ (ГКС, андрогены и эстрогены) лучше всасываются в системный кровоток из эмульсий в/м, антибактериальные г/фильные ЛВ (растворимые c/а, а/б, соли ЧАС) высвобождаются в агар и оказывают бактериостатическое действие из эмульсии м/в). г/фобные антисептики, активны в эмульсиях обоих типов. На высвобождение ЛВ влияют: тип эмульсии, (г/фильность ДФ в суспензиях); свойства ДС замедление скорости высвобождения ЛВ из внутренней фазы эмульсий происходит за счет преодоления барьера ДС, в которой ЛВ плохо смачивается или не растворимо. эффект неодинаков для м/в и в/м. масло - более существенный барьер для транспорта г/фильных ЛВ, чем вода для г/фобных, т.к. в воде ПАВ (смачивание и солюбилизация) облегчают транспорт г/фобных ЛВ к биомембранам.

множественные эмульсии чужеродная фаза задерживает высвобождение ЛВ ЛВ, локализованное в наиболее глубокой фазе, проходит несколько фазовых барьеров до контакта с биообъектом. множественных эмульсии получают диспергированием эмульсии в/м в жидкости, служащей ДС. Для стабилизации в/м используют два эмульгатора м/в и в/м, образующих жидкокристаллическую пленку на границе раздела фаз. На этапе получения множественной эмульсии в/м/в используют ПАВ и ВМ эмульгаторы, вызывающие гелеобразование в водной среде: производные целлюлозы и альгиновой кислоты, желатин и др. Множественные эмульсии применяют в качестве носителей для противоопухолевых ЛВ (5-фторурацила, блеомицина) они пролонгируют их действие, снижают токсичность и способствуют накоплению ЛВ в региональных лимфатических узлах.

Эмульгаторы влияют на высвобождение ЛВ. Например: при диффузии антибактериальных ЛВ в агар – зона задержки роста зависит от класса эмульгатора м/в, (знак заряда на границе раздела фаз); катионные ПАВ - (в отличие от неионогенных и анионоактивных ПАВ) уменьшают бак/статическое действие г/фобных ЛВ с нитрогруппой (нитрофураны, циминаль, нитазол и др.), в связи с ион-дипольным взаимодействием между ними; мицеллярная фаза эмульгатора м/в взаимодействует с ЛВ посредством г/фобных или ион-дипольных связей, уменьшая их высвобождение. чем выше концентрация эмульгатора м/в тем сильнее ингибируется а/бакт. действие и г/фильных и г/фобных ЛВ; с понижением суммарного ГЛБ эмульгаторов м/в и в/м происходит структурный переход от мицеллярной к жидкокристаллической фазе, в результате чего зоны задержки роста микробов возрастают. Максимальное высвобождение растворимых сульфаниламидов наблюдается при критическом ГЛБ, а для г/фобных ЛВ, включенных в вязко-пластичные эмульсии, на максимуме структурообразования. Следовательно, структурный переход мицелл в мезофазу способствует не только повышению стабильности эмульсий, но и увеличивает высвобождение ЛВ.

Дисперсность влияет на биодоступность и терапевтическую эффективность суспензий и эмульсий – чем меньше размер частиц масляной фазы, тем легче они усваиваются. Для эмульсий перфторуглеродов (переносчики О 2 ), повышение дисперсности уменьшает токсичность и увеличивает период полувыведения из крови. Для достижения необходимой скорости всасывания ЛВ используют технологические приемы диспергирования и эмульгирования учитывают свойства конкретных ЛВ: введение в состав эмульсий комплексообразователей; увеличение дисперсности ЛВ, включенных в эмульсии в виде суспензий, и др. НО, главное учет фармацевтических факторов, специфичных для эмульсионных ЛФ – это основной инструмент достижения необходимой БД ЛВ. Наиболее перспективные пути пролонгации действия ЛВ, : разработка ЛП на основе множественных эмульсий и/или в сочетанных суспензий модификация физико-химических свойств ДС посредством введения гидрофильных растворителей и др.

Стабильность (устойчивость) ЛФ Физическая термодинамическая (агрегативная)- проявляется как нарушение внешней однородности дисперсной системы в виде коалесценции флокуляция: частицы ДФ образуют агрегаты собственно коалесценция: агрегировавшие частицы собираются в одну сплошную фазу (в эмульсиях). кинетическая (седиментационная)- проявляется как расслоение вследствие осаждения (седиментация) частиц ДФ под влиянием силы тяжести или всплывания (кремаж, сливки). обращение (инверсия) фаз - нестабильное состояние эмульсии, когда происходит изменение ее типа от в/м к м/в, и наоборот Химическая - неизменность качественного и количественного состава ЛП (отсутствие химического взаимодействия между ЛВ, ВВ и материалами упаковки) Микробиологическая зависит от: контаминации ВВ (природного происхождения) и ДС (вода), контаминации упаковки условий изготовления и гигиены персонала консерванты: эфиры пара-оксибензойной кислоты (парабены), сорбиновая кислота, фенолы и др. производство по GMP

Виды физической неустойчивости эмульсий и суспензий: 1 – агрегативная неустойчивость флокуляция (слипание); 2 - кинетическая неустойчивость (расслоение): 2а - седиментация; 2б - кремаж; 3 - коалесценция (разрушение); 4 - обращение (инверсия) фаз Агрегативная устойчивость Способность частиц ДФ противостоять слипанию (агрегации) Обеспечивается : 1. Заряд на поверхности частиц ДФ 2. Сольватный слой, оболочка из ВМС, ПАВ вокруг частиц ДФ Флокуляция или коацервация частиц ДФ – всплытие или оседание Нарушение агрегативной устойчивости ведет нарушению седиментационной

Кинетическая (седиментационная) устойчивость Способность системы сохранять равномерное распределение частиц ДФ по все объему или массе препарата: 2r 2 (d 1 -d 2 )g V= η где: V -скорость оседания частиц, м/с; r- радиус частиц, м d 1 - плотность ДФ, г/м 3 ; d2 - плотность ДС, г/м3; η - вязкость среды, Па х с g -ускорение свободного падения, м/с 2 Скорость седиментации прямо пропорциональна разности плотности ДФ ДС d 1 >d 2 оседание частиц d 1

Скорость седиментации обратно пропорциональна вязкости ДС Повышают вязкость: сироп сахарный, глицерин, растворы МЦ, крахмала, альгинатов, РАП прямо пропорциональна размеру частиц ДФ Размер частиц уменьшают: ВВ (сорастворители, солюбилизаторы, эмульгаторы), технологические приемы и режимы Уменьшение ΔF происходит за счет агрегации частиц Необходимо сохранить максимальное значение F сохранив наибольшее значение S (площади удельной поверхности) и снизив σ (поверхностное натяжение), что будет препятствовать слипанию частиц ΔF = ΔS x σ где: ΔF – изменение свободной поверхностной энергии, н/м ΔS – изменение поверхности, м 2 ; σ – поверхностное натяжение, н/м

Теория стабилизации эмульсий профессора П.А. Ребиндера Чем больше поверхность раздела фаз, тем больше избыточная свободная поверхностная энергия. Система термодинамически неустойчива Эмульгирование - процесс увеличения поверхности раздела между двумя жидкостями. e = σ * S. Образующаяся новая поверхность - носитель свободной поверхностной энергии (e), которая зависит от площади поверхности (S) и межфазного поверхностного натяжения (σ ) стремиться самопроизвольно перейти в устойчивое состояние путем уменьшения запаса свободной поверхностной энергии за счет уменьшения величины поверхности за счет снижения поверхностного натяжения слияние капелек жира и уменьшение их числа (коалесценция). расслоение системы на отдельные жидкие фазы с минимальной поверхностью раздела разрушение эмульсии введение в систему ПАВ - эмульгатора, адсорбирующегося на поверхности капелек эмульсии и препятствующего их слиянию введение в систему ВМС (производные целлюлозы, альгинат натрия и др.), повышающих вязкость водной среды Путем создания структурно-механического барьера в объеме ДС и на границе поверхности раздела фаз с высокими значениями структурной вязкости

Классификация и характеристика эмульгаторов По типу образуемой эмульсии 1. эмульгаторы первого рода (м/в) – прямые эмульсии; 2. эмульгаторы второго рода (в/м) - обратные эмульсий По химической природе вещества с дифильным строением молекул: ПАВ твины, спены и др.; высокомолекулярные вещества: желатин, белки, поливиниловый спирт, полисахариды и др; неорганические: бентонит, аэросил и др. По способу получения синтетические и полусинтетические (метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, спены, твины, Т-2) природные: животного происхождения (желатин, белки); растительного происхождения (полисахариды, крахмал, камеди, альгинаты) микробные (ксантан, аубазидан)

Низкомолекулярные ПАВ Неионо -генные ПАВ Не образуют ионов. Растворимость в воде зависит от количества полярных групп с сильным сродством к воде. ВЖС и ВЖК, сложные эфиры гликолей и ЖК, спены (эфиры ВЖК и сорбита), твины, жиро-сахара. Для фармацевтических эмульсий: твин-80, пентол, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные первичные фракции С 16 -С 21, крахмал (клейстер), целлюлоза. Ионо- генные ПАВ Анионактивные ПАВ диссоциируют в водном растворе образуя «-»заряженные длинноцепочечные органические ионы. мыла (соли ВЖК) и натриевые соли сульфоэфиров ВЖС - натрия лаурил- сульфат, камеди. Катионактивные ПАВ диссоциируют в воде образуя «+»заряженные органические ионы, обладают сильным бактерицидным действием. Бензалконий хлорид, Вводят в ЛП в качестве консервантов и антисептиков. Амфолитпые ПАВ содержат несколько полярных групп; в воде в зависимости от рН могут ионизироваться. бетаин и лецитин, желатоза, казеин, казеинат натрия, сухое молоко.

Гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) ПАВ имеют дифильное строение, т.е. содержат в молекуле гидрофильные и гидрофобные группы. Соотношение между гидрофильной и гидрофобной частью молекул есть величина, характеризующая гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), числовые значения которого имеются в справочной литературе. ГЛБ = Е / где Е - % массовое содержание гидрофильной части; - поверхностное натяжение (н/м) Значение ГЛБ Области применения 1,5 – 3,0 пеногасители 3,0 – 6,0 эмульгаторы типа в/м 7,0 – 9,0 смачивающие вещества 10,0 – 16,0 эмульгаторы типа м/в 13 – 15 моющие средства 15 – 18 солюбилизаторы при ГЛБ 7 – 8 наблюдается инверсия (обращение фаз) Величина ГЛБ тесно связана со свойствами ПАВ и областью их применения:

ЭмульгаторХарактеристикаГЛБПримечание ЛецитинАмфолитный эмульгатор м/в стабилизация эмульсий м/в для парентерального введения МГД и МД (моноглицериды дист.) Неионогенные эмульгаторы в/м (смесь моно- и диглицеридов высших жирных кислот) для вязкопластичных эмульсий типа в/м Натрия додецил сульфат Анионоактивный эмульгатор м/в 40В шампунях ПентолНеионогенный эмульгатор в/м 4,1Совместно с эмульгатором м/в для получения ВД самоэмупьгирующихся систем типа м/в и в/м Спирты синтетические жирные фракции С16-С21 Неионогенный в/м0,21Совместно с эмульгатором в/м для получения вязко-пластичных систем типа м/в в производстве мягких лекарственных форм Твин-80Неионогенный м/в14,6Самый распространенный и востребованный Эмульгатор Т-2Эмульгатор в/м5,5Совместно с м/в для получения ВД самоэмульгирующихся и вязко- пластичных эмульсий типа м/в и в/м Эмульгатор 1Комплексныйдля вязко-пластичных эмульсий типа м/в Эмульсионные воски Комплексныйдля вязко-пластичных эмульсий типа м/в

Технология получения суспензий и эмульсий способы: Дисперсионный перемешивание на быстроходных мешалках и РПА; размол ДФ в жидкой ДС на коллоидных мельницах, ультразвуковое диспергирование с использованием магнитострикционных и электрострикционных излучателей. конденсационный - направленная кристаллизация при смешивании растворов в определенных условиях температурного режима, характера перемешивания, значения рН среды и т. д. Стандартизация. по содержанию действующих веществ. значения рН среды, степень дисперсности частиц ДФ суспензий и капель эмульсий, скорость оседания частиц ДФ суспензий. термостабильность и морозостойкость эмульсий: при выдерживании пробы эмульсии (30,0 г) в термостате при 45 °С 8 ч отделяющийся масляный слой не должен превышать 25 % общей высоты эмульсии. При охлаждении до -20 °С в течение 10 ч после оттаивания при комнатной температуре не должно быть расслаивания

Особенности изготовления суспензий отличить ЛФ «Суспензии» от фармацевтической несовместимости, обусловленной нерастворимостью вещества в данной ДС. в суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться ядовитые ЛВ, в т.ч. списка А; масса ЛВ списка Б в суспензиях для внутреннего применения не должна превышать ВРД; осадок должен легко ресуспендироваться, быть тонко дисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки; Препарат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармакологическое действие. дозы ЛВ списка Б (суспензия или р-р) и А (р-р в составе суспензии) проверяют как обычно. Для ЛВ, на ПКУ, проверяют соответствие выписанной в прописи массы вещества НЕО. наличие в составе ЛП вязких жидкостей и близость значений плотностей ДФ и ДС - замедляют седиментацию; Стабилизаторы суспензий желатоза, камеди. р-ры крахмала, производных целлюлозы (МЦ, NaKMЦ); полисахариды, (ксантан, родэксман, аубазидан); гели бентонита (3- 4 %); др. в-ва: глицирам; твины, спены, молоко сухое, яичный порошок и др.

суспензии г/фильных веществ без стабилизатора агрегативная и седиментационная обеспечивается с помощью технологических приемов: 1. измельчение нескольких твердых ЛВ по правилам изготовления порошков, 2. использование расклинивающей жидкости по правилу оптимального диспергирования (правилу Б.В.Дерягина), 3. прием дробного фракционирования (взмучивания) и др.). суспензии г/фобных веществ С добавлением стабилизатора Вещества, ограниченно смачивающиеся ДС или не смачивающихся лиофилизируют (в случае водных суспензий – гидрофилизация) добавлением стабилизатора (ПАВ). суспензия талька (не резко г/бное в- во) - без стабилизатора (высокая дисперсность в сочетании его в высококонцентрированных суспензиях с г/фильными в-вами как крахмал, цинк оксид и др). Расчет стабилизатора для не резко г/фобных - желатоза 1:2 для резко г/фобных - желатоза 1:1. суспензия серы на 1,0 г 0,1-0,2 г мыла калийного или медицинского г/фобные трудно измельчаемые (ментол, тимол, камфора) предварительно измельчают с этанолом (90%).

Конденсационный метод при замене растворителя, в случае добавления настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и др.) к водному раствору, при изменении рН раствора, при высаливающем действии избытка одноименных ионов и других факторов. Оценка качества Пр. 214, 305 Водные суспензии изготавливают в массо- объемной концентрации и контролируют по объему при содержании твердой фазы менее 3 %; При содержании твердой фазы 3 и более % суспензии изготавливают и контролируют по массе. Суспензии в вязких и летучих ДС изготавливают и контролируют также по массе.

Основы изготовления эмульсий по рецепту Масляные эмульсии: персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, рыбий жир, бальзамы и др. несмешивающиеся с водой жидкости. если в прописи не указано масло, то используют первые три. В составе эмульсии ЛВ и ВВ : растворимые в воде - растворяют в воде для разбавления первичной эмульсии, растворимые в масле - растворяют в масле, не растворимые ни в воде, ни в масле - изготавливают по общим правилам суспензии с готовой эмульсией, стабилизация масляных эмульсий : желатоза (Gelatosa) - ½ массы масляной фазы, сухое молоко (Lac vaccinum exiccatum exoleatum), 10% раствор крахмала (Solutio Amyli, Mucilago Amyli), яичный желток (Vitellum ovi) - 1 желток (масса ~ 18,0 г) эмульгирует 10,0 - 15,0 жирного масла и до 30,0 масла касторового. Стадии изготовления эмульсий: Изготовление первичной эмульсии (корпуса эмульсии). Разбавление первичной эмульсии. Фильтрование эмульсии. Введение ЛВ по типу суспензии. Упаковка и укупорка. Оформление к отпуску.

Семенные эмульсии изготавливают из семян: арахиса, миндаля, грецкого ореха, мака, тыквы и др. извлечение водой очищенной из мелко измельченных семян водорастворимых компонентов, жира и жирорастворимых веществ. семенные эмульсии готовят без эмульгаторов (собственные белки). Семена делят на две группы: имеющие оболочки (миндаля, арахиса, тыквы) и не имеющие оболочки (семена мака). Семена с оболочкой предварительно обливают горячей водой (60 С) оставляют в воде в течение 10 минут. очищают от кожицы, кроме семян тыквы (только от твердой оболочки сухими) семена мака дважды обливают на частом сите водой очищенной при температуре С, для облегчения их измельчения подготовленные семена помещают в специальную высокую семенную ступку с длинным пестиком