Федеральное государственное учреждение Российский научный центр рентгенорадиологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию МИЛЕНИН КУЗЬМА НИКОЛАЕВИЧ Сочетанная лучевая терапия при органосохраняющем лечении рака полового члена Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители : д.м.н. Харченко Н.В. д.м.н., профессор Каприн А.Д.

Цель исследования. Улучшение результатов органосохраняющего варианта радикального лечения локализованного или местно-распространенного рака полового члена (РПЧ)

Задачи исследования. Определить роль и место сочетанной лучевой терапии при органосохраняющем лечении РПЧ. Оценить радикальность органосохраняющего хирургического вмешательства и возможности его использования у пациентов с РПЧ. Изучить целесообразность использования химиотерапии на I этапе комбинированного органосохраняющего лечения пациентов с РПЧ. Сравнить непосредственные и отдаленные результаты, токсичность различных вариантов лечения локализованного или местно- распространенного рака полового члена. Оценить влияние размера первичной опухоли и статуса регионарных лимфатических узлов на эффективность лечения, длительность безрецидивного промежутка и выживаемость. Определить показания для проведения органосохраняющего лечения у пациентов с РПЧ в зависимости от размера первичной опухоли (Т) и статуса регионарных лимфатических узлов (N).

Дизайн работы I этап: ДГТ + брахитерапия ДГТ Химиотерапия Оценка эффекта ПР ЧР +Ст II этап ПХТ Операция Операция Оценка ПР ЧР + Ст эффекта III этап Операция Динамическое наблюдение Группа А (ДГТ + брахитерапия) Группа В (контрольная) Группа С (химиотерапия)

Методика сочетанной лучевой терапии Лечение начинали с дистанционной гамма- терапии на первичную опухоль (РОД 2 Гр, СОД Гр) и паховые лимфатические узлы с обеих сторон (РОД 2 Гр, СОД Гр). Низкомощностная внутритканевая гамма-терапия штырьковыми источниками Со-60 с повышенной активностью на концах проводилась способом ручного последовательного введения. Мощность дозы 0,6-1,0 Гр в час; суммарная поглощенная доза Гр по 80% изодозному контуру.

Распределение пациентов по стадиям заболевания во всех группах СтадияГруппа АГруппа ВГруппа С Т1N0М0Т1N0М0 4 (19,1%)3 (7,5%)6 (27,3%) Т2N0М0Т2N0М0 7 (33,3%)16 (40%)2 (9,1%) Т2N1М0Т2N1М0 --4 (18,2%) Т2NхМ0Т2NхМ0 -3 (7,5%)- Т2N2М0Т2N2М0 --2 (9,1%) Т3N0М0Т3N0М0 -8 (20%)2 (9,1%) Т3N1М0Т3N1М0 7 (33,3%)4 (10%)2 (9,1%) Т3N2М0Т3N2М0 -3 (7,5%)2 (9,1%) Т3NхМ0Т3NхМ0 -2 (5%)- Т4N2М0Т4N2М0 1 (4,8%)-2 (9,1%) Т4NхМ0Т4NхМ0 -1 (2,5%)- Т4N2М1Т4N2М1 2 (9,5%)-- Всего21 (100%)40 (100%)22 (100%)

Гистологическая структура РПЧ в трех группах Гистологическая форма РПЧ Группа АГруппа ВГруппа СВсего больных Плоскоклеточный ороговевающий 17 (20,5%)35 (42,2%)22 (26,5%)74(89,2%) Плосококлеточный неороговевающий 2 (2,4%)4 (4,8%)-6(7,2%) Лейосаркома2 (2,4%)1 (1,2%)-3(3,6%) Всего больных21(25,3%)40 (48,2%)22 (26,5%)83(100%)

Плоскоклеточный рак Умеренной дифференцировки. Низкодифференцированный без ороговения. 1-2 степень терапевтического патоморфоза. Усиление ороговения, единичные многоядерные клетки. 3 степень терапевтического патоморфоза. Некроз, гипрекератоз, клетки – «тени».

Статус паховых лимфатических узлов в трех группах Результаты пункции Группа АГруппа ВГруппа С Л /у у в е л и ч е н ы Клетки рака получены 6(28,6%)5 (12,5%)10 (45,5%) Клетки рака не получены 5(23,8%)2 (5%)- Не выполнена2(9,5%)3 (7,5%)2 (9,1%) Л/узлы не увеличены 8 (38,1%)24 (60%)10 (45,5%) Всего 21 (100%)40 (100%)22(100%)

Эффективность лечения в группе А Этапы лечения Вид лечения Эффективность леченияВсего ПРЧРСтПр I (СЛТ)10 (47,6%) 6 (28,6%) 3 (14,3%) 2 (9,5%)21(100 %) II (ПХТ) ПР-2 (9,5%)--9 ЧР---- Ст-4 (19%)3 (14,3%) - III (Операция) Частичн. Ампутаци я -4 (19%)3 (14,3%) -7 Полная ампутация ---2 (9,5%)2

Эффективность лечения в группе В Этапы лечения Вид лечения Эффективность леченияВсего ПРЧРСтПр I (ДГТ)14 (35,9%) 9 (23,1%) 15 (38,5%) 1 (2,6%)40(100%) II (Операци я) Циркумцизи я 7 (17,9%) 3 (7,7%)2 (5,1%)-12(30%) Частичн. Ампутация 2 (5,1%)4 (10,3%) -10(25%) Полная ампутация 3 (7,7%)2 (5,1%)9 (23,1%) 1 (2,6%)15(37,5%) Электрорезе кция опухоли 2 (5,1%)---2(5%)

Эффективность лечения в группе С. Этапы лечения Вид лечения Эффективность леченияВсего ПРЧРСтПр I (ХТ)-14 (63,6%) 6 (27,3%) 2 (9,1%)22(100%) II (Операция) Циркумцизия-1 (4,5%) -2 Частичн. Ампутация -9 (36,4%) 4 (18,2%) -12 Полная ампутация -5 (22,7%) 1 (4.5%)2 (9,1%)8

Безрецидивная выживаемость в трех группах.

Зависимость медианы продолжительности ремиссии от показателей Т и N. ФакторыГруппа АГруппа ВГруппа С Кол-во больных Медиана (мес.) Кол-во больных Медиана (мес.) Кол-во больных Медиана (мес.) Т1Т1 464,6368,2660,2 Т2Т2 756,41954,2850,1 Т3Т3 740,51738,1636,3 Т4Т4 35,0116,727,0 N0N0 964,62765,11058,3 N1N1 650,0452,2848,3 N2N2 312,8311,1611,6 NхNх --634,2--

Ранние постлучевые реакции. Вид реакцииГруппа АГруппа В Эпителиит15 (71,4%)15 (37,5%) Баланопостит10 (47,6%)7 (17,5%) Цистит5 (23,8%)- Стриктура дистального отдела уретры 7 (33,3%)- Астения6 (28,6%)10 (25%) Тошнота7 (33,3%)9 (22,5%)

Хирургические вмешательства, выполненные у пациентов в трех группах. ГруппыОбъем хирургического вмешательства Циркум цизия Электрорезек ция Частичная ампутация Полная ампутация Лимфаденэктомия Двух стороння я Одно сторонн яя А--7 (33,3%)2 (9,5%)-- В12 (30,8%) 2 (5,1%)10 (25,6%)15 (38,5%)5 (12,8%)1 (5,1%) С2 (9,1%)-12 (54,6%)8 (36,3%)18 (81,8%) -

Общая выживаемость в трех группах

Зависимость уровня выживаемости от показателя Т. ГруппаПри стадии Т 1-2 При стадии Т 3 Медиана выживае мости 3- хлетняя 5-тилетняяМедиана выживаемо сти 3-хлетняя5- тилетняя А77 мес.88,5%79,1%49,2 мес.61,2%45% В76,1 мес.90,2%78%65,6 мес.70,1%65,6% С59 мес.84,5%-35,4 мес.74,5%-

Зависимость выживаемости от показателя N ГруппаНет поражения регионарных л/узлов Есть поражение регионарных л/узлов Медиана выживаем ости 3- хлетняя 5- тилетняя Медиана выживаемос ти 3- хлетняя 5- тилетняя А78,2 мес.79,1%78%42,6 мес.61,2%60% В68,9 мес.90,1%81,2%41 мес.62,2%51% С65,6 мес.81,2%-33 мес.51,1%-

Зависимость выживаемости от вида хирургического вмешательства в группе В

Зависимость выживаемости от вида хирургического вмешательства в группе С

Выживаемость в зависимости от эффекта I этапа лечения ГруппаЭффект I этапа лечения Медиана выживаемости 3-хлетняя выживаемость 5-тилетняя выживаемость АПолная регрессия 84,1 мес.95,6%86% Частичная регрессия 72,1 мес.91.2%80% ВПолная регрессия 75,4 мес.94,7%85,7% Частичная регрессия 81,9 мес.97,8%87,3% Стабилизация59 мес.72,5%60,9% СЧастичная регрессия 36,1 мес.74,3%- Стабилизация23 мес.52,3%-

Выводы. Проведение сочетанной лучевой терапии наиболее целесообразно в рамках органосохраняющего варианта комбинированного лечения на первом его этапе. Уменьшение объема хирургического вмешательства до частичной ампутации полового члена не приводит к достоверному ухудшению результатов лечения, что указывает на целесообразность соблюдения органосохраняющих принципов хирургического лечения при РПЧ, в том числе и при наличии регионарных метастазов. При использовании неоадъювантной химиотерапии в рамках комбинированного лечения отмечено достоверное снижение показателей безрецидивной и общей выживаемости и больший уровень токсичности, что указывает на меньшую эффективность данного варианта комбинированного лечения. Сочетанная лучевая терапия в рамках комбинированного лечения оказалась более эффективной по сравнению дистанционной лучевой терапией и химиотерапии. Местное излечение отмечено в 47,6%, 3-х летняя общая выживаемость составила 85,7%, 5-летняя – 71,2% при медиане выживаемости - 76,2 месяцев. Серьезной токсичности при предложенной программе лечения не отмечено. Большие размеры первичной опухоли и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах достоверно снижают показатели выживаемости во всех трех исследуемых группах. Органосохраняющее лечение с использованием брахитерапии наиболее эффективно при ранних стадиях заболевания, показанием для ее назначения являются размеры опухоли Т1-2. При стадии Т3 целесообразно применять дистанционную лучевую терапию в комбинации с последующим хирургическим лечением. Состояние регионарных лимфатических узлов не является определяющим для выбора органосохраняющей тактики в отношении лечения первичной опухоли.