Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Рыбачкова Ю.В., Сироткина А.М., Воронина Е.А. Ярославская государственная медицинская академия

Р.Г. Оганов, 2010 Ford S., et al. New Engl. J.Med. 2007; 23:

За последние годы при прогнозировании эффективности лечебного процесса, большое значение придается состоянию полиморфизма человеческого генома и его изменению при различных заболеваниях. Фармакогенетическое тестирование позволяет определять эффективность и безопасность терапии, выбирать наиболее эффективное лекарство в качестве первоочередного терапевтического средства, что приводит к уменьшению количества лекарственных препаратов, необходимых для адекватного лечения.

Выявить значимость генетических критериев в прогнозировании течения и повышения эффективности фармакотерапии артериальной гипертензии ( АГ ) и хронической сердечной недостаточности ( ХСН ) с учетом индивидуального подхода на основе комплексного фармакогенетического анализа.

Исследованы 2 группы больных с артериальной гипертензией ( АГ ) в возрасте от 27 до 83 лет Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от изучаемых генов 1 группа (45 человек ): пациенты с АГ без ХСН –22 человека (48,9%) и пациенты с АГ и ХСН – 23 человека (51,1%) 2 группа (129 человек ): пациенты с АГ

В 1 группе фармакогенетическое тестирование проведено с изучением полиморфизмов генов :

В 2 группе фармакогенетическое обследование проведено с определением полиморфизмов генов АСЕ, NOS3, CYP2D6 и их вариантов.

Общий анализ крови ( с определением уровня гемоглобина, числа лейкоцитов и тромбоцитов ) Биохимический анализ крови ( определение уровня креатинина в сыворотке и скорости клубочковой фильтрации, мочевины, холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов, уровня электролитов )

Инструментальные методы

Средний возраст 60,7+14,7 лет Мужчин 31 человек (68,8%) женщин 14 человек (31,1%) Средняя длительность заболевания 9,1+5,5 лет

АГ без ХСН (48,9%) АГ и ХСН (51,1%) Средний возраст 48,2+9 летСредний возраст 72,9+6,8 лет Мужчин 20 (90,9%) Женщин 2 (9,1%) Мужчин 11 (47,8%) женщин 12 (52,1%) Длительность заболевания 5,9+3,3 лет Длительность заболевания 10,9+5,7 лет Сопутствующая патология : АКС и сопутствующая патология : Нарушение ритма ( экстрасистолия ) – 6 чел (27,3%) Нарушение проводимости ( АВ - блокада 1,2 степени ) – 3 чел (13,6%) ХВН – 1 чел (4,5%) Язвенная болезнь - 1 чел (4,5%) ЖКБ - 1 чел (4,5%) ХОБЛ – 2 чел (9,1%) ИБС : ХИБС – 16 чел (69,6%) и ПИКС – 4 чел (17,4%) ФП – 14 чел (60,9%) ХСН 2 А – 9 чел (39,1%), ХСН 2 Б – 14 чел (60,7%) Митральная недостаточность – 4 чел (17,4%) Аортальная недостаточность – 5 чел (21,7%) Аортальный стеноз – 3 чел (13%) Сахарный диабет – 6 чел (26%) ОНМК – 1 чел (4,3%) ( в анамнезе на фоне СР ) ХВН – 3 чел (13%)

129 пациентов с АГ II стадии АГ 1 степени у 26% АГ 2 степени у 56% АГ 3 степени у 16% Мужчин 15 (12%), женщин 114 (88%) Средний возраст 52,67 + 3,6 года Средняя длительность АГ 8,22 + 2,4 года

Варианты геновИнтерпретация результатов ACE: I/I I/D D/D У гомозиготных носителей I/I генотипа активность АПФ понижена, у носителей генотипа D/D активность АПФ повышена. Гетерозиготы (I/D генотип) имеют промежуточную активность фермента. Обнаружение полиморфизма гена ACE в виде генотипа D/D случаев указывает на то, что риск развития в этой группе ИБС, инфаркта миокарда и инсульта выше в 1,5-2 раза, чем в группе с I/I генотипом. Частота встречаемости D-полиморфизма в популяции населения РФ – 45-55%. NOS3: E298E E298D D298D Эндотелиальная NO-синтетаза (тип NOS3) является ключевым ферментом в регуляции тонуса сосудов и тромбообразования. Обнаружение полиморфизма гена NOS3 по генотипу 298D повышает риск развития ИБС и атеросклероза в 4,5 раза, ОИМ – в 2,5 раза. Частота встречаемости D- полиморфизма в популяции населения РФ – 35-45%. CYP2D6: NON CYP2D6*4/NON CYP2D6*4 NON CYP2D6*4/CYP2D6*4 CYP2D6*4/ CYP2D6*4 Скорость трансформации многих ЛС (блокаторы кальциевых каналов, антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, НПВС, непрямые антикоагулянты, статины) генетически детерминирована, что связано с полиморфизмом гена CYP2D6. Обнаружение полиморфизма гена CYP2D6*4 по гомозиготному и гетерозиготному генотипу указывает, что режим титрования и дозы этих ЛС должны быть меньше у «медленных метаболизаторов», несущих функционально дефектные аллельные варианты в связи с большим числом НЛР. Частота встречаемости CYP2D6*4-полиморфизма по гомозиготному генотипу в популяции населения РФ – 0,8-6%.

Варианты геновКоличество пациентов n=129 (%) ACE: I/I I/D D/D 25 (20,5%) 66 (50,5%) 38 (29%) NOS3: E298E E298D D298D 70(53,5%) 48 (37,5%) 11 (9%) CYP2D6 NON CYP2D6*4/NON CYP2D6*4 NON CYP2D6*4/CYP2D6*4 CYP2D6*4/ CYP2D6*4 94 (72%) 27 (22%) 8 (6%)

Варианты генов n=129 АГ 1 степениАГ 2 степениАГ 3 степени ACE: I/I I/D D/D 7 (5%) 13 (10%) 7 (5%) 12 (9%) 32 (25%)* 12 (9%) 6 (4%) 21 (16%) 19 (15%)* NOS3: E298E E298D D298D 29 (22%) 12 (9%) 3 (2%) 34 (26%) 23 (18%) 3 (2%) 7 (5%) 13 (10%) 5 (4%) CYP2D6: NON CYP2D6*4/NON CYP2D6*4 NON CYP2D6*4/CYP2D6*4 CYP2D6*4/ CYP2D6*4 41 (32%) 5 (4%) 2 (1.5%) 39 (30%) 12 (9%) 4 (3%) 14 (11%) 10 (8%) 2 (1.5%) Примечание: *- р < 0,05 при сравнение групп

Препарат Абсолютное кол-во больных Ингибиторы АПФ: Эналаприл доза 10/20 мг Периндоприл доза 4/8 мг 65% 55% 10% Диуретики: Индапамид/индапамид ретард доза 2,5/1,5 мг Гидрохлортиазид доза 12,5/25 мг 40% 25% 15% Бета-блокаторы: Метопролол тартрат/ретард доза 50/100 мг Метопролол сукцинат доза 50/100 мг Бисопролол доза 2,5/5 мг 40% 15% 10% 15% Антагонисты кальция: Амлодипин доза 5/10 мг 10% Другие10% Ничего не получали15% Монотерапия20% Комбинированная терапия80%

Факторы риска АГПроцент Возраст: м>55 лет ж>60 лет 15% Наследственность90% Ожирение60% Сахарный диабет5% Дислипидемия40% Курение5% Малоподвижный образ жизни 35% Повышенное употребление соли в пищу 20% Стрессы70%

Терапия ACE: I/IACE: I/DACE: D/D Валсартан 80 мг14%7%2% Валсартан 160 мг11%18%13% Валсартан 160 мг + индапамид в дозе 1,5 мг 5%11%19%

У пациентов 2 группы обнаружение полиморфизма гена ACE в виде генотипа D/D в 29% случаев указывает на то, что риск развития в этой группе ИБС, инфаркта миокарда и инсульта выше в 1,5-2 раза, чем в группе с I/I генотипом. В группе с полиморфизмом гена ACE в виде генотипа D/D достоверно чаще встречалась АГ 3 степени, а в группе с генотипом I/D АГ 2 степени. 85% больных достигли целевых цифр : в группе с I/I генотипом достоверно чаще на монотерапии валсартаном 80 мг ; в группе с D/D генотипом на терапии валсартаном 160 мг + индапамид 1,5 мг.

Гены, ответственные за активность АПФ, могут иметь значение не только в прогрессировании АГ, но и в развитии ХСН. Необходимо применение различных доз валсартана для достижения целевого АД у пациентов с генетически детерминированным повышением активности ангиотензинпревращающей системы. На основании результатов генетического тестирования можно не только оценить прогноз заболевания, но и рационально подобрать лекарственную терапию, что способствует предупреждению развития тяжелых осложнений, осуществлению контроля над заболеванием. Заключение: