Клинико-экономический анализ рентгеноконтрастных препаратов и контрастиндуцированная нефропатия П.А. Воробьев Общество фармакоэкономических исследований

Изменения просвета коронарных сосудов сопровождаются изменениями на ЭКГ, которые отражают процесс постепенного омертвления мышцы сердца Из доклада Е.Ю.Васильевой, 2008 г.

При остром коронарном синдроме необходимо восстановить кровоток в коронарном сосуде Чем больше просвет восстановленного кровотока – тем лучше Восстановить кровоток можно двумя путями: лизировать тромб или разрушить его стентом На восстановление кровотока при лизисе отпущено 3-4 часа, при стентировании – до 18 часов Чем больше объемный кровоток при восстановлении, тем лучше прогноз Некоторые существенные положения

Объем спасаемого миокарда в зависимости от времени А.Schomig at al, 2006 По Е.Ю.Васильевой Выживаемость миокарда (% ЛЖ)

При остром коронарном синдроме необходимо восстановить кровоток в коронарном сосуде Чем больше просвет восстановленного кровотока – тем лучше Восстановить кровоток можно двумя путями: лизировать тромб или разрушить его стентом На восстановление кровотока при лизисе отпущено 3-4 часа, при стентировании – до 18 часов Чем больше объемный кровоток при восстановлении, тем лучше прогноз Некоторые существенные положения

Таким образом стентирование является оптимальным способом восстановления коронарного кровотока при остром коронарном синдроме, хотя и сопровождается на первом этапе большим числом осложнений хотя и сопровождается на первом этапе большим числом осложнений

Постинфарктная стенокардия Недостаточность кровобращения Shpektor et al., Acute Cardiac Care Congress, October, 2008 Versailles, France Сравнение различных видов реперфузионной терапии P1,2

Стентирование становиться насущной проблемой решения задачи снижения смертности от инфаркта миокарда и повышения эффективности терапии Чтобы делать стентирование, нужно знать в какое место вставлять стент – необходима коронарография

Наиболее частым осложнением коронарографии является контрастиндуцированная нефропатия Патология описана в 1942 г. Pendergrass et al.

Немного отвлечемся

число больных Прирост в среднем 13,4% в год 2007 г. в целом 212 на млн. «Новая» ХПН 63-58,3 на млн. Рост числа больных с терминальной ХПН (Москва) Н.А.Томилина 2009 г.

Причины роста терминальной ХПН - диабетическая и гипертензивная нефропатии (Н.А.Томилина, М., 2005 % по отношению к 2000 г.) % Более, чем в 2 раза

Возрастная структура ХПН в Москве СТАРЕНИЕ НАСЕЛЕНИЯ – главная причина непрерывного роста числа нефропатий ( (Н.А.Томилина 2009) Быстрый рост доли пожилых

Вся совокупность поражений почек, приводящих в конечном счете к ХПН, объединяется термином – Хронические Болезни Почек (ХБП) аналог – ишемические болезни сердца (ИБС)

Аналогии не исчерпываются И ИБС и ХБП – суть сосудистые поражения (воспаление – фиброз – оссификация) Это – начало процесса: воспаление А это – финиш: оссификация

А в промежутке тромбоз: этот тромб стреляет и растет (фото Е.Ю.Васильевой)

КОЛОНИЕОБРАЗУЮЩИЕ ЕДИНИЦЫ (КОЕ) В ИНТИМЕ АОРТЫ ЧЕЛОВЕКА З.А.Габбасов, 2008 Гемопоэтическая стволовая КОЕ Стромальная стволовая КОЕ Макрофаги/Пенистые клетки Базофилы Тучные клетки Гемопоэтическая колония Стромальная колония Остеобласты/костный матрикс Миофибробласты/коллаген Адипоциты

ФИБРОЗЕ ФОРМИРОВАНИИ КОСТНОГО ИЛИ ХРЯЩЕВОГО МАТРИКСА КАЛЬЦИФИКАЦИИ ПОЯВЛЕНИИ ОСТЕОКЛАСТОВ И АДИПОЦИТОВ ЛОКУСАХ ЭКТОПИЧЕСКОГО КРОВЕТВОРЕНИЯ В НОВОМ МИКРООКРУЖЕНИИ СТРОМАЛЬНАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА КЛЕТОК ИНТИМЫ МОЖЕТ ПРОЯВЛЯТЬСЯ В

Таким образом: Само по себе обострение ишемических болезней сердца является фактором риска ухудшения почечной функции С возрастом быстро растет поражение макро- и микрососудов Одновременно растет число внешних и внутренних факторов риска сосудистых катастроф

Итак, основные патогенетические моменты сосудистых поражений: Гиперкоагуляция и тромбоз (пристеночный, внутристеночный) Воспаление Взаимодействие ростовых факторов, цитокинов и стволовых стромальных и гемопоэтических клеток

Факторы риска развития нефропатии (Рекомендации ESUR Повышенный уровень креатинина сыворотки крови, особенно вследствие диабетической нефропатии Обезвоживание (включая мочегонные) Застойная сердечная недостаточность Возраст старше 70 лет Сопутствующее применение нефротоксических препаратов, например нестероидных противовоспалительных препаратов

Думаю, к этому надо добавить: Наличие любой нефропатии в анамнезе (гломерулонефрит, сахарный диабет, высокое неконтролируемое АД, пиелонефрит, поликистоз почек) Операции, инфекции, инфаркт миокарда, инсульт в период процедуры Изостенурия (еще хуже – изогипостенурия) Протеинурия

Визипак, при всех концентрациях йода, является единственным препаратом для внутрисосудистого введения, осмолярность которого равна осмолярности крови Различающиеся осмолярности НОКВ Кровь Визипак ВОКВ Диапазоны осмолярности по отношению к крови для большинства наиболее часто используемых концентраций различных контрастных веществ при 37 °C (мОсм/кг H 2 O)

NEPHRIC: динамика уровня креатинина после примненения рентгеноконстрастных веществ йодиксанол Дни после введения КВ SCr (мкмоль/л) йогексол Дни после введения КВ SCr (мкмоль/л)

Чем могут быть обусловлены сосудистые поражения и осложнения при применении рентгеноконтрастных препаратов Воздействие на эндотелий сосудов Влияние на агрегацию тромбоцитов Прямое влияние на систему коагуляции Влияние на реологию крови

Влияние осмолярности рентгеноконтрастных веществ на эритроциты человека Фотографии предоставлены G. Nash, Department of Physiology, University of Birmingham Medical School, Birmingham, Великобритания. Йодиксанол мОсм/кг H 2 O Неионный димер Йогексол мОсм/кг H 2 O Неионный мономер Физиологический р-р 290 мОсм/кг H 2 O Диатризоат мОсм/кг H 2 O Ионный мономер

До введения РКС После введения РКС Влияние осмолярных рентгеноконтрастных веществ на эндотелий Lametschwandtner A et al, Data on file 1994, Nycomed Amersham Ионный мономер iodamide 300 mg I/ml Неонный димер VISIPAQUE ® 320 mg I/ml Неионный мономер iopamidol 300 mg I/ml

Контраст-индуцированная нефропатия (международные данные) Увеличение уровня креатинина более 0,442 ммоль/л или на 25% от исходного уровня Связь с введением контрастного вещества Развивается в течение часов, пик – через 3–5 дней

По классификации (П.А.Воробьев, 1994) – это преходящая парциальная почечная недостаточность (ПППН) Ее характеристика (все – временное, преходящее, 3-5 дней): Снижение диуреза менее 500 мл\сутки Повышение протеинурии Повышение мочевины (выше нормы) Повышение креатинина (выше нормы) Снижение клубочковой фильтрации (до мл\час) Электролиты – в норме Признаки умеренного ДВС-синдрома Продолжение воздействия факторов риска переводит ПППН в ОПН

Среди больных из групп низкого риска частота контрастиндуцированной нефропатии не превышает 7,5% У больных из групп высокого риска, имеющих несколько факторов риска, частота может достигать 50-60%* Mehran R., 2004

При развитии контрастиндуцированной нефропатии Умирает в больнице в 3-10 раз больше больных Умирает в отдаленный период в 3-4 раза больше

Фактором риска развития контрастиндуцированной нефропатии является осмолярность препарата % боль- ных с КИН 3,1% 26,2% p=0,002 Изоосмоляр- ный неионный препарат (Йодиксанол) Низкоосмоляр- ный неионный препарат (Йогексол) В группе высокого риска развитие нефропатии при применении йодиксанола в 8 раз реже, чем при применении йогексола * Aspelin P, 2003.

Исследование: Клинико-экономический анализ применения рентгеноконтрастных препаратов Йодиксанол (Визипак) и Йопромид (Ультравист) для коронарографии Дизайн исследования: Моделирование с построением древа решений. Позиция исследования: Государственная система здравоохранения.

Задачи исследования: Cравнить изоосмолярный димер Визипак и группу неионных низкоосмолярных препаратов, изучить их эффективность и безопасность при проведении кардиоангиографии Оценить прямые затраты на проведение коронарографии с применением ионных и неионных рентгеноконтрастных препаратов Оценить прямые затраты на лечение контраст- индуцированной нефропатии, сердечно- сосудистых осложнений, других осложнений после проведения коронарографии с применением низкоосмолярных неионных препаратов и изоосмолярного димера Визипака Сравнить экономические характеристики низкоосмолярных неионных препаратов и изоосмолярного димера Визипака

Допущения при построении древа решений Препараты Визипак (йодиксанол) и Ультравист (йопромид) обладают одинаковой эффективностью Известны данные о частоте развития осложнений при применении рентгеноконтрастных препаратов: контраст-индуцированной нефропатии, сердечно-сосудистых осложнений, респираторного дистресс-синдрома и смерти

Информационный бюллетень «Фарманалитик» ( ) Упаковка Визипака, 320 мг йода/мл, 50 мл ,4 руб. Упаковка Ультрависта, 370 мг йода/мл, 50 мл ,16 руб. На коронарографию по инструкции необходимо 60 мл Затраты на 1 дозу Визипака 1 297,01 руб. Затраты на 1 дозу Ультрависта 1 621,34 руб.

Структура осложнений у пациентов, получающих рентгеноконтрастные препараты (Rihal С.S., 2006) Наименование осложненияЧастота возникновения без контрастиндуцированной нефропатии (%) Частота возникновения у пациентов при развитии контрастиндуцированной нефропатии (%) Респираторный дистресс- синдром 0,79,4 Тромбоз коронарных артерий, леченный с применением аортокоронарного шунтирования 0,72,4 Остановка сердца1,511,4 * Гипотензия9,120,1 Острая сердечная недостаточность, леченная с использованием контрапульсации 3,111,4 Инфаркт миокарда0,93,9 Смерть1,422

Древо решений строится с учетом частоты осложнений и следующих данных Частота возникновения контрастиндуцированной нефропатии при введении изоосмолярного контрастного препарата - 1,4%, Частота возникновения контрастиндуцированной нефропатии при введении низкоосмолярного контрастного препарата - 3,5%, Гемодиализ при возникновении контрастиндуцированной нефропатии проводится в 7,9% случаев (McCullough, 2006).

Модель развития осложнений при применении изоосмолярных контрастных препаратов Коронаро- графия Неионный изоосмолярный контрастный препарат Контраст- индуциро- ванная нефропатия 0,9 % Гемодиализ 7,9% Смерть 0,7% Инфаркт миокарда 0,7% Респираторный дистресс-синдром 1,5% Тромбоз коронарной артерии 3,1% Остановка сердца 9,1% Острая сердечная недостаточность 1,4% Гипотензия 3,9% Смерть 9,4% Инфаркт миокарда 2,4% Респираторный дистресс-синдром 11,4% Тромбоз коронарной артерии 11,4% Остановка сердца 20,1% Острая сердечная недостаточность 22% Гипотензия Без осложнений 1,4% 98,6%

Модель развития осложнений при применении низкоосмолярных контрастных препаратов Коронаро- графия Неионный низкоосмолярный контрастный препарат Контраст- индуциро- ванная нефропатия 7,9% Смерть 0,7% Инфаркт миокарда 0,7% Респираторный дистресс-синдром 1,5% Тромбоз коронарной артерии 3,1% Остановка сердца 9,1% Острая сердечная недостаточность 1,4% Гипотензия 3,9% Смерть 9,4% Инфаркт миокарда 2,4% Респираторный дистресс-синдром 11,4% Тромбоз коронарной артерии 11,4% Остановка сердца 20,1% Острая сердечная недостаточность 22% Гипотензия Без осложнений 3,5% 96,5% 0,9 % Гемодиализ

Суть расчета «Затраты на исход» умножается на частоту его развития и на частоту развития осложнения: Затраты на гемодиализа* частота гемодиализа * частота конрастиндуцированной нефропатии + Затраты на инфаркт миокарда * частота инфаркта миокарда * частота контрастиндуцированной нефропатии + … = общие затраты на больного

Расчет прямых медицинских затрат на лечение осложнений Для выяснения использующихся в типичной практике объемов лечения осложнений был проведен опрос экспертов: кардиологов, реаниматологов, нефрологов В карту вносились все процедуры, лекарства, компоненты крови и их количество, которые используются для лечения Для каждого осложнения опрашивалось 5 экспертов

Расчет прямых медицинских затрат на лечение осложнений При расчете затрат учитывались затраты на лекарственные средства, перелитую кровь и ее компоненты, медицинские услуги. Для расчета затрат на медицинские услуги использованы тарифы ОМС (для г. Москвы) на оказание медицинской помощи на 2008 год.

Затраты на лечение осложнений Наименование ЗатратыЧастота Итоговые затраты осложнения на единицу Гемодиализ ,02 0,9 – 0 1,6 – 0 Респираторный дистресс-синдром ,45 12,4 – 0,7 1458,2 – 82,3 Тромбоз коронарных артерий, леченный с применением аортокоронарного шунтирования ,78 11,4 – 1, , ,0 Остановка сердца ,42 11,4 – 3,1 1732, ,2 Гипотензия ,34 22 – 1,4 2406, ,1 Острая сердечная недостаточность, леченая с использованием контрапульсации ,05 20,1 – 9, , ,7 Инфаркт миокарда ,82 9, 4 – 0,7 8947, ,3

Итоговый расчет затрат (руб.) Наименование доли затратВизипак Ультравист Стоимость 1 дозы препарата1 297, ,34 Стоимость процедуры коронарографии 3 731, ,67 Затраты на лечение 1 пациента с контрастиндуцированной нефропатией и сердечнососудистыми осложнениями и РДС1 406, ,37 (1,4% – 3,5%) Затраты на лечение 1 пациента без контрастиндуцированной нефропатии, с сердечнососудистыми осложнениями и РДС6 931, ,96 (98,6% - 96,5%) Итого:13 366, ,29

Затраты на проведение коронарографии с учетом развития осложнений Наименование препарата Затраты на коронарографию с учетом развития осложнений, руб. ВИЗИПАК (йодиксанол) ,77 УЛЬТРАВИСТ (йопромид) ,29

Таким образом, представленный пример свидетельствует: использование Визипака (йодиксанола) для коронарографии является и клинически, и экономически более целесообразным по сравнению с Ультравистом (йогексолом) (аналогичные просчеты есть и по сравнению Визипака и Оптирея)

Внесем свою лепту Патогенез контраст индуцированной нефропатии не ясен Обсуждается токсический эффект, обусловленный повреждением мозгового слоя почек: Ухудшение почечного кровотока Осмотический эффект Прямое токсическое воздействие на канальцы По нашим представления все ПППН и ОПН связаны с гиперкоагуляцией и ДВС-синдромом. Надо посмотреть влияние контрастов на агрегацию тромбоцитов или прямое действие на гемостаз. Профилактика – введение гепаринов в малых дозах и водная нагрузка после процедуры!