к.м.н. доц. Загородникова К.А. д.м.н. проф. Бурбелло А.Т. ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова XIV международный конгресс МОО 8 декабря 2011 г., Москва

Статины Целевые показатели ЛПНП – 1/3 пациентов Целевые показатели ЛПНП – 18% у пациентов с ИБС -(Pearson et al. (L-TAP), 2000)

Безопасность статинов повреждение мышечной ткани – % -Harper et al Рабдомиолиз (повышение КФК > 10 раз; миоглобин в моче) – 1,6 случаев на пациент-лет -Law et al. 2006

Предполагаемые механизмы Нарушение физиологической роли ГМГ КоА редуктазы Снижение клеточного ХС, изменение функции мембран гепатоцитов Нарушение митохондриального дыхания посредством Q10 Снижение ключевых изопреноидов – апоптоз миофибрилл Vaklavas et al., 2009

гепатоцит кровь желчь OATP 2B1 OATP 1B1 OATP 1B3 MRP2 BCRP желчь BSEP MDR1 MDR3 MRP3 OAT2 OCT1 лекарство

Переносчик органических анионов OATP1B1 Желчные кислоты Гормоны щитовидной железы Метотрексат Статины Аторвастатин Церивастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин (?)

Ген OATP1B1 (хромосома 12) Единичные нуклеотидные полиморфизмы – изменение структуры конечного продукта 14 полиморфизмов Для европейцев – 388A/G; 521T/C; 463C/A с частотой 2-5% 388 A/G - *1B 521 C/T - *5 388 A/G C/T - *15

Значение для эффективности статинов Генотип 521 ТС – меньшее снижение ЛПНП по сравнению с ТТ (-16,5% vs - 22,3%, р

Элиминация с желчью Симвастатин - индуцированная миопатия и OATP1B1*5 Link et al 2008 Мембрана кишечника гепатоцит кровоток Элиминация почками TAGTACAGTGGGTAC[C/T]CACTCTTTTTTGTATTTCCAGTAGA Лет с начала терапии 80 мг симвастатина Кумулятивный процент пациентов, с диагностированной миопатией СС СТ ТТ

Может ли знание генетики предотвратить риск? > 800 предполагаемых полиморфизмов, вовлеченных в НПР – доказательства в КИ – для нескольких Варфарин (CYP2C9 VKORC1) Абакавир (HLA B*5701) Симвастатин (OATP1B1*5) Becquemont 2009

Дозовые режимы в зависимости от генотипа SLCO1B1 *5 TTTCCC Симвастатин80 мг40 мг20 мг5-80 мг/д Аторвастатин80 мг40 мг20 мг10-80 мг/д Правастатин80 мг40 мг мг/д Розувастатин40 мг20 мг 5-40 мг/д флувастатин80 мг мг/д Niemi, 2010

Белок устойчивости к раку груди (BCRP) ABCG2, 421C>A частота 10-15% (Европейцы); 25-35% (азиаты); 0-5% (Африка) 421АА – повышение AUC розувастатина (144%), симвастатина (111%), аторвастатина, флувастатина (72%) Нет данных о клинической эффективности

ГМГ-КоА- редуктаза симвастатин кишечная абсорбция (60-85%) неактивные метаболиты 80% Активация и экстракция CYP3A4(5) CYP2C8 активные Метаболиты 5% гепатоцит pgp Связь с белками плазмы – 95% Короткий период полувыведения ХС подавление кровоток Apo-E CETP (белок-переносчик ХС эфиров) ЛПВП ЛПОНП

генетические полиморфизмы,связываемые с индивидуальными различиями в ответе на терапию статинами OATP BCRP MDR (pgp) CYP3A4, 3A5, 2D6, 2C8 Убихинон (коензим Q10) – связь с миопатией Фармакодинамика: Аполипопротеин Е (APO-E) Белок-переносчик холестериновых эфиров (CETP) Ген ГМГ Ко-А редуктазы

Проспективное исследование: Пациенты с показаниями к статинам Контроль липидограммы, КФК, АЛТ через 2 и 4 недели Контроль питания для контроля поступления ХС с пищей CYP3A5, BCRP, OATP1B1, PgP Группа с ингибиторами CYP3A5 Формулировка алгоритма подбора доз Проспективная валидация алгоритма в двух рандомизированных группах

Меньшая эффективность терапии коррелирует с большей выраженностью НПР Загородникова К.А (не опубликовано)

Меньшая эффективность терапии коррелирует с большей выраженностью НПР Загородникова К.А (не опубликовано)

Симвастатин- лактон Симвастатин- кислота (активный) Неак т ивные/умеренно активные метаболиты CYP3A4 CYP2C8

Изменение холестерина через 28 дней применения 20 мг симвастатина у 60 пациентов Загородникова К.А (не опубликовано) CYP3A5 + CYP3A5 -

CYP3A4 Взаимодействия статинов на уровне цитохромов статин макролиды Верапамил дилтиазем Кетоконазол Амиодарон грейпфрут Neuvonen et al/ 2006 гепатоцит Повышение концентраций статинов метаболит

5 пациентов с одновременным применением статинов и ингибиторов CYP3A Тенденция к повышению КФК на 2й неделе лечения

CYP3A4 Взаимодействия статинов на уровне цитохромов статин Рифампицин Карбамазепин Зверобой Neuvonen et al/ 2006 гепатоцит снижение концентрациист атинов метаболит

oatp1b1 Взаимодействие статинов на уровне переносчика симвастатин гемфиброзил гепатоцит Повышение концентраций симвастатина в плазме Снижение эффекта симвастатина

Частота миопатий при приеме статинов В 10 раз выше при одновременном приеме верапамила Может быть еще выше при одновременном приеме коназолов – следует избегать комбинации (Neuvonen et al.2006)

Влияние статинов на другие препараты Повышение концентраций: Дигоксина (pgp) Терфенадина (3А4) Мидазолама (3А4) Снижение концентраций клопидогрела

Варфарин всасывание: холестирамин метаболизм в печени: флувастатин, Розувастатин, Гемфиброзил МНО

Выводы Эффективность и безопасность статинов могут зависеть от разных факторов индивидуальной чувствительности CYP3A5 – фактор эффективности, но не безопасности OATP – фактор и эффективности, и безопасности Взаимодействия – вероятно фактор безопасности (клиническая значимость требует уточнения В н.вр. доказана ТОЛЬКО клиническая роль OATP в безопасности статинов

НПР – вершина айсберга индивидуальной чувствительности к терапии Фармаконадзор – система сбора и анализа информации о неблагоприятных побочных реакциях ЛС Источник информации – спонтанные сообщения от врачей/обязательные сообщения от фирм- производителей Статины – 4 сообщения (1,4%) (РЦ МБЛС СПб) Гепатотоксичность – 3 Повышение глюкозы крови – 1

Тел/факс: (812) Исследования поддержаны грантом президента РФ МК