АНАЛИЗ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЦЕЛЕСООБРАЗОСТИ РУТИННОГО ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО СКРИНИНГА ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ВАРФАРИНА Рачина С.А., Корнева Е.В. ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Росздрава АНАЛИЗ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЦЕЛЕСООБРАЗОСТИ РУТИННОГО ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО СКРИНИНГА ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ВАРФАРИНА Рачина С.А., Корнева Е.В. ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Росздрава

ФП – наиболее часто встречающееся нарушение ритма, требующее лечения 1 1Prystowsky E.N. Am J Cardiol 2000; 85: Benjamin E.J., Wolf P.A., DAgnostico R.B., et al. Circulation 1998; 98: Wolf P.A., Dawber T.R., Thomas H.E., et al. Neurology 1978; 28: Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., et al. N Engl J Med 1992; 327: ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ (ФП) – АКТУАЛЬНАЯ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА У пациентов с неревматической ФП риск ишемического инсульта в 6 раз, при митральном стенозе – в 17 2,3 Риск тромбоэмболий существенно ниже у пациентов, получающих антикоагулянты 4

Возраст Диета и образ жизни Сопутствующая патология Сопутствующая фармакотерапия Генетические особенности ПРОБЛЕМЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НЕПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ (НАК) ПРИ ФП 1. Pirmohamed M. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: Wysowsky D. et al. Arch Intern Med. 2007; 167: Фармакокинетика НАК чрезвычайно вариабельна, зависит от многих факторов 1 : НАК имеют узкий терапевтический диапазон и тенденцию к кумуляции 1 Ведущая причина развития нежелательных реакций с летальным исходом в США 2

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ВАРФАРИН

CYP2C9*2CYP2C9* A>G; -620G>T; -485T>A; -484C>A; -3608C>T -1911T>C; -1885C>G; -1537G>A; -981G>A; A>C Сироткина О.В., и др. Тромбоз, гемостаз и реология. 2007; 2(30): 3-14 Becquemont L., et al. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64(10): Meckley L., et al. Thromb Hemost. 2008; 100: C>T VKORC1*2 ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ CYP2C9 и VKORC1, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ВАРФАРИНУ G>A C>T G>A C>T терапевтическая доза варфарина риск избыточной гипокоагуляции и кровотечений вариабельность антикоагулянтного эффекта варфарина

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРИМЕНЕНИЯ НАК У ПАЦИЕНТОВ С ФП В СМОЛЕНСКЕ Изучить распространенность клинически значимых полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1 Определить клиническую и экономическую целесообразность рутинного фармакогенетического скрининга у пациентов с ФП, нуждающихся в приеме НАК

20 pmoles 5 pmoles

Мультиплексная ПЦР в режиме реального времени Выделение ДНК - 30 мин ПЦР в режиме реального времени и анализ кривых плавления – 2 часа МЕТОДИКА ДЕТЕКЦИИ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ CYP2C9 И VKORC1 CYP2C9*2 (485TA; 484CA), CYP2C9*3 (42614AC), VKORC1*2 (6484СT)

ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОЙ ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1 группа Подбор дозы варфарина с учетом мутаций в CYP2C9 и VKORC1 и клинических факторов 2 группа Подбор дозы варфарина по рутинным клини- ческим критериям Пациенты с ВП, нуждающиеся в приеме НАК Рандомизация, проспективное наблюдение в течение 6 месяцев Исследование аллельных вариантов CYP2C9 И VKORC1

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ РЕЖИМОВ ПОДБОРА ДОЗЫ ВАРФАРИНА У ПАЦИЕНТОВ С ФП Сроки достижения терапевтического уровня гипокоагуляции (МНО 2,0-3,0 в 2-х последовательных измерениях с интервалом

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ 61 пациент в возрасте лет (60,3+8,2 лет) Мутантные аллели CYP2C9 и/или VKORC1 Дикий генотип 49% 51%

СТРУКТУРА АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ CYP2C9 И VKORC1 У ПАЦИЕНТОВ С ФП Аллельные варианты CYP2C9 Аллельные варианты VKORC1 1 группа (n=29) 2 группа (n=32) Всего CYP2C9*1/1VKORC1*1/ ,2% CYP2C9*1/1VKORC1*1/26924,6% CYP2C9*1/2VKORC1*1/1226,6% CYP2C9*1/1VKORC1*2/2124,9% CYP2C9*1/3VKORC1*2/2214,9% CYP2C9*1/2VKORC1*2/2113,3% CYP2C9*1/3VKORC1*1/2113,3% CYP2C9*2/3VKORC1*1/2101,6% CYP2C9*1/2VKORC1*1/2101,6%

ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЭКОНОМИЧЕСКИХ ИСХОДОВ ПРИ РАЗНЫХ РЕЖИМАХ ПОДБОРА ДОЗЫ ВАРФАРИНА У ПАЦИЕНТОВ С ФП (I) Оцениваемый параметрГруппа 1Группа 2 (n=28)(n=30) Сроки достижения терапевтической гипокоагуляции, дни25,9+17,2 26,0+25,5 Частота геморрагических осложнений, %00 Частота избыточной гипокоагуляции на этапе подбора дозы, % 3643 Частота тромбоэмболических осложнений, % 00

ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЭКОНОМИЧЕСКИХ ИСХОДОВ ПРИ РАЗНЫХ РЕЖИМАХ ПОДБОРА ДОЗЫ ВАРФАРИНА У ПАЦИЕНТОВ С ФП (II) Оцениваемый параметрГруппа 1Группа 2 (n=28)(n=30) Кол-во визитов и определений МНО до достижения гипокоагуляции 3,7+2,0 3,8+3,0 % МНО в терапевтическом диапазоне в течение 6 месяцев 75,2+15,7 70,9+20,4 Кол-во визитов и определений МНО в течение 6 месяцев 13,1+2,3 14,4+2,7

ППРЯМЫЕ ЗАТРАТЫ ПРИ РАЗНЫХ РЕЖИМАХ ПОДБОРА ДОЗЫ ВАРФАРИНА У ПАЦИЕНТОВ С ФП Оцениваемый параметрГруппа 1Группа 2 (n=28)(n=30) Затраты на визиты к врачу и лаб. контроль, руб Достижение стабильной гипокоагуляции1070,2+580,81094,9+864,0 - 24,2 В течение 6 месяцев наблюдения 3762,5+656,0 4143,4+7752, ,9

Клинически значимые мутации в генах СYP2С9 и VKORC1 широко распространены среди жителей СмоленскаКлинически значимые мутации в генах СYP2С9 и VKORC1 широко распространены среди жителей Смоленска Фармакогенетический скрининг у пациентов с ФП обеспечивает: - риска избыточной гипокоагуляции при титровании дозы НАК - более стабильный уровень гипокоагуляции - незначительное числа визитов к врачу и определений МНОФармакогенетический скрининг у пациентов с ФП обеспечивает: - риска избыточной гипокоагуляции при титровании дозы НАК - более стабильный уровень гипокоагуляции - незначительное числа визитов к врачу и определений МНО Экономическая целесообразность рутинного скрининга vs стандартный подбор дозы варфарина при ФП остается сомнительнойЭкономическая целесообразность рутинного скрининга vs стандартный подбор дозы варфарина при ФП остается сомнительной ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ВЫВОДЫ