Болезнь Гоше Основные аспекты к.м.н. Гундобина О.С. Отделение восстановительного лечения детей с болезнями органов пищеварительной системы ГУ НЦЗД РАМН, Москва

НИИ Профилактической Педиатрии и Восстановительного Лечения ГУ НЗЦД РАМН

Болезнь Гоше (БГ) –генетическое заболевание, обусловленное дефектом лизосомного фермента -D-глюкозидазы. Болезнь Гоше (БГ) –генетическое заболевание, обусловленное дефектом лизосомного фермента -D-глюкозидазы. Врожденная недостаточность этого фермента ведет к накоплению глюкоцереброзида в клетках ретикулоэндотелиальной системы, особенно в печени, селезенке и костном мозге. Врожденная недостаточность этого фермента ведет к накоплению глюкоцереброзида в клетках ретикулоэндотелиальной системы, особенно в печени, селезенке и костном мозге.

Эпидемиология Частота БГ в общей популяции 1: Частота БГ в общей популяции 1: Среди евреев-ашкенази (выходцев из Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания встречаемости этого заболевания является более высокой: до 1 на 450 является более высокой: до 1 на 450 человек человек

Классификация болезни Гоше Тип 1 – не-нейронопатический (самый частый) Тип 1 – не-нейронопатический (самый частый) Тип 2 – инфантильный или острый нейронопатический Тип 2 – инфантильный или острый нейронопатический Тип 3 – подострый нейронопатический Тип 3 – подострый нейронопатический

Этиология и патогенез БГ наследуется по аутосомно- рецессивному типу БГ наследуется по аутосомно- рецессивному типу Ген -D-глюкозидазы картирован на хромосоме (1q21) Ген -D-глюкозидазы картирован на хромосоме (1q21) Описано более 200 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента (снижению его стабильности и активности). Наиболее частые: L444P, характерна для типа 3 БГ; N370S – для типа 1 БГ Описано более 200 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента (снижению его стабильности и активности). Наиболее частые: L444P, характерна для типа 3 БГ; N370S – для типа 1 БГ

Основные клинические симптомы БГ типа 1 Гепатоспленомегалия Гепатоспленомегалия Астенический синдром Астенический синдром Геморрагический синдром Геморрагический синдром Костные боли, в том числе костные кризы Костные боли, в том числе костные кризы Нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом Нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом Патологические переломы Патологические переломы Отставание в физическом и половом развитии Отставание в физическом и половом развитии

Костные кризы при БГ Мучительные боли в костях Мучительные боли в костях Гиперемия и болезненность в области пораженных суставов Гиперемия и болезненность в области пораженных суставов Резкое снижение двигательной активности Резкое снижение двигательной активности Лихорадка Лихорадка В общем анализе крови – лейкоцитоз, СОЭ В общем анализе крови – лейкоцитоз, СОЭ

Основные клинические симптомы БГ типа 2 Гепатоспленомегалия Гепатоспленомегалия Мышечная гипотония Мышечная гипотония Задержка и регресс психомоторного развития Задержка и регресс психомоторного развития Спастичность мышц с ретракцией шеи Спастичность мышц с ретракцией шеи Глазодвигательные нарушения, билатеральное фиксированное косоглазие Глазодвигательные нарушения, билатеральное фиксированное косоглазие Тризм Тризм Ларингоспазм Ларингоспазм Дисфагия, осложняющаяся аспирационной пневмонией Дисфагия, осложняющаяся аспирационной пневмонией Бульбарные нарушения Бульбарные нарушения Тонико-клонические судороги Тонико-клонические судороги

Основные клинические симптомы БГ типа 3 Гепатоспленомегалия Гепатоспленомегалия Неврологические симптомы сходны с таковыми при типе 2, но менее тяжело выражены: Неврологические симптомы сходны с таковыми при типе 2, но менее тяжело выражены: окуломоторные расстройства окуломоторные расстройства миоклонии, генерализованные тонико-клонические судороги миоклонии, генерализованные тонико-клонические судороги снижение интеллекта снижение интеллекта экстрапирамидная ригидность экстрапирамидная ригидность мозжечковые нарушения мозжечковые нарушения расстройства речи, письма расстройства речи, письма поведенческие изменения, эпизоды психоза поведенческие изменения, эпизоды психоза

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Обнаружение характерных клинических признаков заболевания Обнаружение характерных клинических признаков заболевания Измерение активности -D-глюкозидазы в лейкоцитах и хитотриозидазы в сыворотке крови Измерение активности -D-глюкозидазы в лейкоцитах и хитотриозидазы в сыворотке крови Молекулярно-генетический анализ Молекулярно-генетический анализ

Изменения при БГ, выявляемые рутинными лабораторно- инструментальными методами В ОАК: тромбоцитопения, лейкопения и анемия, как прявления гиперспленизма В ОАК: тромбоцитопения, лейкопения и анемия, как прявления гиперспленизма По данным УЗИ и МРТ: очаги, как с повышенной, так и с пониженной интенсивностью сигнала – зоны ишемии и фиброза По данным УЗИ и МРТ: очаги, как с повышенной, так и с пониженной интенсивностью сигнала – зоны ишемии и фиброза На R-граммах трубчатых костей: истончение надкостницы; вздутие дистальных метафизов бедра в виде булавы или колбы – «колбочки Эрленмейера»; переломы; очаги литической деструкции, асептический некроз головок бедренных костей На R-граммах трубчатых костей: истончение надкостницы; вздутие дистальных метафизов бедра в виде булавы или колбы – «колбочки Эрленмейера»; переломы; очаги литической деструкции, асептический некроз головок бедренных костей По данным денситометрии: системная остеопения, остеопороз По данным денситометрии: системная остеопения, остеопороз

Терапия Патогенетическая (ферментозаместительная) Патогенетическая (ферментозаместительная) Симптоматическая Симптоматическая А) Комплексная терапия проявлений остеопороза Б) Ортопедическая коррекция В) Лечение сопутствующих заболеваний

Ферментозаместительная терапия болезни Гоше Имиглюцераза (Церезим) является аналогом человеческого фермента - глюкоцереброзидазы, полученным по рекомбинантной ДНК-технологии. Имиглюцераза (Церезим) является аналогом человеческого фермента - глюкоцереброзидазы, полученным по рекомбинантной ДНК-технологии. Имиглюцераза показана для использования в качестве пожизненной ферментной заместительной терапии больных с подтвержденным диагнозом болезни Гоше типов 1 и 3, у которых имеются клинически значимые не- неврологические проявления болезни. Имиглюцераза показана для использования в качестве пожизненной ферментной заместительной терапии больных с подтвержденным диагнозом болезни Гоше типов 1 и 3, у которых имеются клинически значимые не- неврологические проявления болезни.

Ферментозаместительная терапия болезни Гоше Терапия имиглюцеразой оказывает такое же действие, как и природный энзим, представляя источник действующей глюкоцереброзидазы в клетки, где есть ее дефицит и снижает накопление глюкоцереброзида. Терапия имиглюцеразой оказывает такое же действие, как и природный энзим, представляя источник действующей глюкоцереброзидазы в клетки, где есть ее дефицит и снижает накопление глюкоцереброзида. Под действием имиглюцеразы происходит гидролиз гликолипида глюкоцеребразида до глюкозы и церамида по обычному пути метаболизма мембранных липидов. Под действием имиглюцеразы происходит гидролиз гликолипида глюкоцеребразида до глюкозы и церамида по обычному пути метаболизма мембранных липидов.

Ведение больных на ферментозаместительной терапии В связи с гетерогенностью болезни Гоше доза Церезима для каждого пациента должна подбираться индивидуально. В связи с гетерогенностью болезни Гоше доза Церезима для каждого пациента должна подбираться индивидуально. Имиглюцераза вводится каждые 2 недели путем внутривенной инфузии медленно. Имиглюцераза вводится каждые 2 недели путем внутривенной инфузии медленно. Доза препарата может повышаться или снижаться, в зависимости от успешности достижения клинических целей на основании оценки клинических проявлений. Первоначальная доза, как правило, составляет ЕД/кг. Доза препарата может повышаться или снижаться, в зависимости от успешности достижения клинических целей на основании оценки клинических проявлений. Первоначальная доза, как правило, составляет ЕД/кг.

Симптоматическая терапия БГ Комплексная терапия проявлений остеопороза направлена на: Замедление и прекращение потери костной массы Замедление и прекращение потери костной массы Повышение ее прочности Повышение ее прочности Предотвращение переломов костей Предотвращение переломов костей Бисфосфонаты Бисфосфонаты Альфакальцидол Альфакальцидол Соли кальция Соли кальция Остеогенон Остеогенон

Принципы мониторинга ферментной терапии болезни Гоше Остеоденситометрия Каждые 12 мес. Каждые 6 мес. Каждые 3-4 мес. Первичное обследование Хитотриозидаза Тромбоциты Размер селезенки по данным УЗИ или МРТ МРТ бедренных костей Рентгенография бедренных костей Размер печени по данным УЗИ или МРТ АСТ,АЛТ Гемоглобин

Прогноз Прогноз БГ при типах 1 и 3 зависит от выраженности клинических проявлений. Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз, предотвращая инвалидизацию. Прогноз БГ при типах 1 и 3 зависит от выраженности клинических проявлений. Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз, предотвращая инвалидизацию. Методы эффективной терапии для типа 2 БГ не описаны. При типе 2 БГ прогноз крайне неблагоприятный (летальный исход на 1-2 году жизни). Методы эффективной терапии для типа 2 БГ не описаны. При типе 2 БГ прогноз крайне неблагоприятный (летальный исход на 1-2 году жизни).

Характеристика наблюдаемых в НЦЗД РАМН больных с БГ Число зарегистрированных детей (с 2002 г.) в возрасте от 2 до 17 лет:62 Число зарегистрированных детей (с 2002 г.) в возрасте от 2 до 17 лет:62 В период с 2003 по 2008 гг. В период с 2003 по 2008 гг. выбыли из-под наблюдения (по возрасту)33 выбыли из-под наблюдения (по возрасту)33 Наблюдаются в МГЦ (проф. Лукина Е.А.) 21 Наблюдаются в МГЦ (проф. Лукина Е.А.) 21 В настоящее время в НЦЗД РАМН В настоящее время в НЦЗД РАМН наблюдаются 29 наблюдаются 29 Девочки/мальчики16/13 Девочки/мальчики16/13 БГ типа 127 БГ типа 127 БГ типа 32 БГ типа 32 Средний возраст манифестации 3 года Средний возраст манифестации 3 года Cредний возраст постановки диагноза7 лет Cредний возраст постановки диагноза7 лет

Частота клинических симптомов при БГ (n=62) У 15 больных из 62 (24%) по месту жительства проведена спленэктомия

Патогенетическая терапия 27 детей с типом 1 БГ, 2 ребенка с типом 3 БГ 27 детей с типом 1 БГ, 2 ребенка с типом 3 БГ Доза Церезима ЕД/кг - 1 раз в 14 дней Доза Церезима ЕД/кг - 1 раз в 14 дней Длительность ферментозаместительной терапии составляет от 3 мес до 6 лет Длительность ферментозаместительной терапии составляет от 3 мес до 6 лет 10 детей получают ФЗТ более 3-х лет 10 детей получают ФЗТ более 3-х лет год Количество детей, которые начали ФЗТ терапию

Динамика гепатомегалии на фоне ферментозаместительной терапии (n=10)

Динамика спленомегалии на фоне ферментозаместительной терапии (n=10)

Динамика уровня гемоглобина на фоне ферментозаместительной терапии (n=10)

Динамика уровня тромбоцитов на фоне ферментозаместительной терапии (n=10)

Динамика уровня хитотриозидазы на фоне ферментозаместительной терапии (n=10)

Динамика уровня гемоглобина, тромбоцитов и хитотриозидазы на фоне ферментозаместительной терапии Средний уровень НВ до начала ФЗТ – 98.1 г/л Средний уровень НВ до начала ФЗТ – 98.1 г/л Средний уровень НВ через 3 года от начала ФЗТ – г/л Средний уровень НВ через 3 года от начала ФЗТ – г/л Средний уровень тромбоцитов до начала ФЗТ – 94.5 тыс. Средний уровень тромбоцитов до начала ФЗТ – 94.5 тыс. Средний уровень тромбоцитов через 3 года от начала ФЗТ – тыс. Средний уровень тромбоцитов через 3 года от начала ФЗТ – тыс. Средний уровень хитотриозидазы до начала ФЗТ – нМ/мл/час Средний уровень хитотриозидазы до начала ФЗТ – нМ/мл/час Средний уровень хитотриозидазы через 3 года от начала ФЗТ – 2531 нМ/мл/час Средний уровень хитотриозидазы через 3 года от начала ФЗТ – 2531 нМ/мл/час

Патогенетическая терапия Уменьшение проявлений гиперспленизма Уменьшение проявлений гиперспленизма Регресс патологических изменений пораженных органов и восстановление их функций Регресс патологических изменений пораженных органов и восстановление их функций Улучшение показателей физического развития Улучшение показателей физического развития Снижение количества интеркуррентных заболеваний Снижение количества интеркуррентных заболеваний Прекращение костных кризов Прекращение костных кризов Улучшение качества жизни больных с БГ Улучшение качества жизни больных с БГ

Клинический случай пациентка Ч.Е., 1997 г. р С 1.5 лет – увеличение размеров живота С 1.5 лет – увеличение размеров живота В декабре 2001 (4 года) впервые выявлена спленомегалия. Обследована в ДКБ г.Красноярска. В декабре 2001 (4 года) впервые выявлена спленомегалия. Обследована в ДКБ г.Красноярска. Диагноз: Трехростковая цитопения неуточненного генеза. Лечение не проводили. В ноябре 2002 (5 лет) – повторное обследование по м/ж. Диагноз: Спленомегалия неуточненного генеза, гипохромная анемия неуточненного генеза. Болезнь накопления? В ноябре 2002 (5 лет) – повторное обследование по м/ж. Диагноз: Спленомегалия неуточненного генеза, гипохромная анемия неуточненного генеза. Болезнь накопления? В мае 2003 (5 лет 10 мес) госпитализация в НЦЗД РАМН. В мае 2003 (5 лет 10 мес) госпитализация в НЦЗД РАМН.

Клинический случай: пациентка Ч.Е., 1997 г.р. Дата, возраст (5 л 10 мес ) (7 л 5 мес) (7 л 10 мес) (9 л 5мес) (10 лет ) (11 лет) Рост, вес 102 см, 16.5 кг 110 см, 19 кг 113 см, 20.5 кг см, 22.5 кг 130 см, 24 кг 134 см, 28 кг Спленомегалия +7 см +12 см +8 см +6 см +3 см у ребра Гепатомегалия +3.5 см +6 см +3 см +2.5 см +1.5 см - НВ 92 г/л 86 г/л 109 г/л 118 г/л 120 г/л 128 г/л Тромбоциты 82 тыс 58 тыс 75 тыс 107 тыс 148 тыс 171 тыс В-D- глюкозидаза 0.7 нМ/мг/час (норма ) Хитотриозидаза нМ/мл/час нМ/мл/час 5575нМ/мл/час 4916 нМ/мл/час нМ/мл/час Денситометрияостеопения МПК в норме Диагноз Болезнь Гоше, тип I Терапия- Церезим 30 ед/кг 1 раз в 14 дней в/в кап.

В возрасте 2 мес. ( ) – снижение уровня НВ до 106 г/л; В возрасте 2 мес. ( ) – снижение уровня НВ до 106 г/л; по данным УЗИ – спленомегалия. Терапия: препараты железа. по данным УЗИ – спленомегалия. Терапия: препараты железа. В январе2006 – при госпитализации в Морозовскую ДКБ по В январе 2006 – при госпитализации в Морозовскую ДКБ по поводу ОРВИ – гепатоспленомегалия. Стернальная пункция – поводу ОРВИ – гепатоспленомегалия. Стернальная пункция – клетки Гоше. клетки Гоше. В феврале 2006 в МГНЦ РАМН выявлено снижение β-D- В феврале 2006 в МГНЦ РАМН выявлено снижение β-D- глюкозидазы до 1.8 нМ/мг/час и повышение уровня глюкозидазы до 1.8 нМ/мг/час и повышение уровня хитотриозидазы до 9516 нМ/мл/час. Диагноз: Болезнь Гоше. хитотриозидазы до 9516 нМ/мл/час. Диагноз: Болезнь Гоше ребенок консультирован психоневрологом в КДЦ ребенок консультирован психоневрологом в КДЦ НЦЗД РАМН и выявлена следующая неврологическая НЦЗД РАМН и выявлена следующая неврологическая симптоматика: задержка темпов моторного развития; симптоматика: задержка темпов моторного развития; экспрессивная речь отсутствует; симптом Грефе, учащенное экспрессивная речь отсутствует; симптом Грефе, учащенное моргание; альтернирующее сходящееся косоглазие; моргание; альтернирующее сходящееся косоглазие; миатонический синдром, более выраженный в н/конечностях; миатонический синдром, более выраженный в н/конечностях; снижение сухожильных рефлексов. снижение сухожильных рефлексов. - Диагноз: Болезнь Гоше III тип. Клинический случай пациент Г.А., 2004 г. р.

В апреле госпитализация в НЦЗД РАМН : печень см, селезенка до +20 см из-под края реберной дуги, плотной консистенции; в ОАК: НВ 90 г/л; тромбоциты 114 тыс. В апреле госпитализация в НЦЗД РАМН : печень см, селезенка до +20 см из-под края реберной дуги, плотной консистенции; в ОАК: НВ 90 г/л; тромбоциты 114 тыс. С ФЗТ в дозе 40 ед/кг 1 раз в 14 дней, с последующим повышением дозы до 120 ед/кг (в течение 2 мес). С ФЗТ в дозе 40 ед/кг 1 раз в 14 дней, с последующим повышением дозы до 120 ед/кг (в течение 2 мес). В октябре печень см, селезенка до +12 см из- под края реберной дуги; прибавил в весе 2 кг; нормализовались показатели ОАК (НВ 121 г/л, тромбоциты 214 тыс.). В октябре печень см, селезенка до +12 см из- под края реберной дуги; прибавил в весе 2 кг; нормализовались показатели ОАК (НВ 121 г/л, тромбоциты 214 тыс.). Неврологический статус: исчезновение с-ма Грефе; исчезновение с-ма Грефе; нарастание мышечного тонуса; нарастание мышечного тонуса; улучшение координаторных и двигательных навыков; улучшение координаторных и двигательных навыков; активная наработка словарного запаса (более 20 слов); активная наработка словарного запаса (более 20 слов); сохраняется сходящееся косоглазие. сохраняется сходящееся косоглазие. Клинический случай пациент Г.А., 2004 г. р.

Клинический случай пациент Г.А., 2004 г. Дата НВ (г/л) Эр.(10/12/л)Лейк(10/9/л) ТВ (10/9/л) СОЭ мм/ч В марте 2008 (3г 5 мес) – контрольная госпитализация в НЦЗД РАМН : Вес 16 кг, рост 95 см печень +1 см, селезенка до +3 см из-под края реберной дуги, уплотнена; в ОАК: НВ 122 г/л; тромбоциты 234 тыс. В марте 2008 (3г 5 мес) – контрольная госпитализация в НЦЗД РАМН : Вес 16 кг, рост 95 см; печень +1 см, селезенка до +3 см из-под края реберной дуги, уплотнена; в ОАК: НВ 122 г/л; тромбоциты 234 тыс.

За время наблюдения в течение 20 месяцев у пациента с болезнью Гоше типа 3, получающего ФЗТ в высоких дозах (120 ед 1 раз в 14 дней) характер клинической картины был следующим: За время наблюдения в течение 20 месяцев у пациента с болезнью Гоше типа 3, получающего ФЗТ в высоких дозах (120 ед 1 раз в 14 дней) характер клинической картины был следующим: ребенок вырос на 16 см, прибавил в весе 6 кг, ребенок вырос на 16 см, прибавил в весе 6 кг, при пальпации живот уменьшился в объеме, значительно при пальпации живот уменьшился в объеме, значительно сократились размеры селезенки и печени, сократились размеры селезенки и печени, нормализовались гематологические показатели, нормализовались гематологические показатели, резко снизился уровень хитотриозидазы до 527,5 резко снизился уровень хитотриозидазы до 527,5 нМ/мл/час, нМ/мл/час, значительно улучшилась УЗ картина (сократились значительно улучшилась УЗ картина (сократились линейные размеры селезенки и печени, восстановилось линейные размеры селезенки и печени, восстановилось соотношение I сегмента и левой доли печени, соотношение I сегмента и левой доли печени, нормализовались допплерографические показатели нормализовались допплерографические показатели портального кровотока, характер сосудистого рисунка портального кровотока, характер сосудистого рисунка печени стал более выраженным). печени стал более выраженным). Клинический случай пациент Г.А., 2004 г. р.

Отмечается выраженная положительная динамика со стороны ЦНС в виде: исчезновения симптома Грефе, нарастания мышечного тонуса, нарастания мышечного тонуса, улучшения координаторных и двигательных навыков, улучшения координаторных и двигательных навыков, идет активная наработка словарного запаса (более 50 идет активная наработка словарного запаса (более 50 слов). слов). Регулярное проведение ФЗТ у данного ребенка привело к постепенному регрессу патологических изменений пораженных органов и восстановлению их функций. Регулярное проведение ФЗТ у данного ребенка привело к постепенному регрессу патологических изменений пораженных органов и восстановлению их функций. На фоне терапии отмечено значительное улучшение показателей физического развития, снижение количества интеркуррентных заболеваний. На фоне терапии отмечено значительное улучшение показателей физического развития, снижение количества интеркуррентных заболеваний. Клинический случай пациент Г.А., 2004 г. р.

Этапы наблюдения за больными с болезнью Гоше Первичное поликлиническое звено ГУ ГНЦ РАМН Адрес: Новозыковский проезд, 4а Тел ГУ НЦЗД РАМН Адрес: Ломоносовский проспект, 2/62 Тел МГНЦ РАМН Адрес: Москворечье, 1 Тел

Спасибо за внимание