Гетероциклические соединения. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

Цель лекции Получить четкое представление о взаимосвязи химического строения и свойств соединений, содержащий пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами с их биологической активностью

План лекции Классификация, строение и изомерия пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами Химические свойства Биологическое значение и медицинское применение соединений, производных пятичленных гетероциклов

Пятичленные гетероциклические ароматические соединения с двумя гетероатомами, один из которых обязательно азот – азолы Если оба гетероатома атомы азота – диазолы

Классификация структурных изомеров азолов в зависимости от взаимного расположения гетероатомов Азолы 1,2–азолы пиразол изооксазолизотиазол 1,3– азолы имидазол оксазолтиазол

имидазолтиазолоксазол 1,3–азолы

1,2–азолы пиразолизооксазолизотиазол

Способы изображения молекул азолов 1,3–диазол; имидазол

имидазол пиразол Электронное строение имидазола и пиразола пиррольный атом азота пиридиновый атом азота

Ароматические свойства имидазола и пиразола все атомы цикла sp 2 –гибридизованы цикл плоский замкнутая сопряженная система p-π типа количество ē удовлетворяет правилу Хюккеля 4n+2, где n-целое число 4n+2=6; 4n=6-2=4; n=1

Пиразол и имидазол – «π-избыточные» системы Снижение степени ароматичности Энергия сопряжения кДж/моль

Основные свойства азолов основный центр имидазолия хлорид(X=NH) имидазол (X=NH) оксазол (X=O ) тиазол (X=S) оксазолия хлорид (X=O) тиазолия хлорид (X=S)

Строение катиона «азолия» pK BH + основность имидазолий (X=NH) оксазолий (X=O) тиазолий (X=S) имидазол пиразол тиазол изооксазол 7,0 2,5 –3,0

NH–кислотный центр имидазол калий Кислотные свойства азолов NH–кислотный центр имидазол пиразол калийпиразол H2OH2O H2OH2O

Межмолекулярная ассоциация диазолов димер пиразола тример пиразола

ассоциат имидазола имидазолпиразолтиазол Т. пл., °С Т. кип., °С Физические свойства азолов 90 70– тв. в–во жидкость

Прототропная (азольная) таутомерия гетероциклов основный центр кислотный центр имидазол Таутомерия – равновесная динамическая изомерия. Таутомеры самопроизвольно превращаются друг в друга и существуют в подвижном равновесии за счет переноса какой-либо подвижной группы.

пиразол 4 основный центр кислотный центр

Химические реакции азолов Реакции восстановления Реакции, протекающие с участием гетероатомов алкилирование ацилирование Реакции, протекающие с участием углерода азольного цикла SE нитрование сульфирование галогенирование азосочетание

Реакции восстановления пиразол 2–пиразолин пиразолидин

Основные свойства продуктов восстановления пиразола пиразолпиразолинпиразолидин Сопряженная р–π-система, Амфотерное соединение Двойная связь изолирована, проявляет свойства амина и алкена Предельное соединение – вторичный амин Усиление основных свойств

Реакция алкилирования +δ+δ + пиридиновый атом азота –нуклеофильный центр Пиридиновый атом азота пиррольный атом азота I-I- + N-метилпиразолий иодид пиразол N-метилпиразол – HI

Реакция алкилирования +δ+δ + I-I- + N-метилимидазолий иодид N-метилимидазол имидазол – HI

Реакция алкилирования в щелочной среде протекает легче – – имидазолид пиразол N-метилимидазол N-метилпиразол пиразолид анион пиразола имидазол

Реакция ацилирования N-ацетилимидазол

Нитрование и сульфирование пиразола + пиразол (олеум) 4–нитропиразол пиразол– 4–сульфокислота Ион пиразолия

Нитрование и сульфирование имидазола + имидазол (олеум) 4(5)–нитроимидазол имидазол– 4(5)–сульфокислота Ион имидазолия

Галогенирование диазолов – имидазол 2,4,5–трийодимидазол 4(5)–бромимидазол пиразолид

Реакция азосочетания имидазола (тест Паули) диазотированная сульфаниловая кислотаимидазол Имидазол–2–азобензол–4–сульфоновая кислота +

Производные азолов

Таутомерные превращения производных пиразола 5-гидроксипиразол– OH-форма пиразолон–5 – CH 2 -форма – устойчив в неполярных растворителях пиразолон–3– NH–форма устойчив в водной среде кето–енольная таутомерия енолкетон Пиразолоны

Лекарственные препараты, производные пиразолона–3(5) пиразолон–3 анальгинбутадион амидопирин

Синтез антипирина – первого синтетического анальгетика (1884г) +δ+δ +δ+δ 100°C антипирин 3–метил–1–фенил–пиразолон–5 ацетоуксусный эфир фенилгидразин +

Антипирин – основа в синтезе препаратов пиразолонового ряда антипирин амидопирин 4–нитрозоантипирин

Анальгин – водорастворимое производное амидопирина амидопиринанальгин

Качественные реакции на производные пиразолона–3(5) Хлорид железа (III) FeCl 3 амидопиринанальгинантипирин Образуется комплекс, окрашенный в красный цвет Образуется фиолетовое окрашивание, исчезающее при добавлении минеральной кислоты Образуется фиолетовое окрашивание, не исчезающее при добавлении минеральной кислоты

имидазолпилокарпин гистидин гистамин Производные имидазола

Бензимидазол дибазол ; 2–бензилбензимидазола гидрохлорид

витамин B 1 (тиамин) антиневритный тиазол Производные тиазола

β-ламный антибиотик пенициллин тиазол тиазолидин

Производные изооксазола изооксазол изооксазолидин 4 [H] циклосерин сульфаметоксазол