Фармакология антибиотиков. Фармакология противомикробных средств

АНТИБИОТИКИ

Принципы рациональной антибиотикотерапии 1 Наличие обоснованных показаний для назначения антибиотика 2Выбор наиболее активного и наименее токсического препарата, своевременность его назначения 3Введение оптимальных доз с оптимальной частотой с учетом тяжести болезни 4Выбор оптимального способа введения 5Установление длительности лечения 6Контроль за излечением 7Мониторинг и профилактика негативных побочных реакций 8Решение вопроса о целесообразности комбинируемой антибиотикотерапии

АНТИБИОТИКИ Дозо-зависимыеВремя-зависимые Антибактериальный эффект прямо зависит от их концентрации в инфекционном очаге (высокие дозы 1-2 раза/сутки) Аминогликозиды Фторхинолоны Метронидазол Амфотерицин В Эффективность зависит от промежутка времени, в течении которого концентрация в крови превышает МИК для данного возбудителя (постоянная инфузия или 3-6 раз/сутки) Бета - лактамы Гликопептиды Макролиды Линкозамиды

П Е Н И Ц И ЛЛ И Н Ы І. Природные (биосинтетические) пенициллины: бензилпенициллин (пенициллин G), феноксиметилпенициллин (пенициллин V), новокаиновая соль бензил пенициллина (бензилпенициллин прокаин), бициллин-1 (бензатин бензилпенициллин), бициллин-3, бициллин-5. І IІ. Полусинтетические пенициллины: 1антистафилококковые пенициллиназорезистентные пенициллины - изоксазолил-пенициллины (оксациллин, диклоксациллин, метициллин); 2расширенного спектра - аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин.); 3антипсевдомонадные - карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин); 4антипсевдомонадные - уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин, сульбенициллин); 5амидинопенициллины (мецилинам ). 6комбинируемые с ингибиторами бета-лактамаз - "защищенные" пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам).

Ядро молекулы пенициллинов Л - бета-лактамное кольцо, Т - тиазолидиновое кольцо N T Л S C O OH CH 3 O H2NH2N

Механизм действия пенициллинов Образуют комплексы с ферментами транс- и карбоксипептидазами (ПЗБ), которые контролируют синтез пептидо- гликана - компонента клеточной стенки микроорганизмов

Спектр действия биосинтетических пенициллинов Грамположительные микроорганизмы Грамотрицательные микроорганизмы Стрептококи Палочка сибирской язвы Возбудители столбняка, газовой гангрены Актиномицеты Листерии Гонококи Менингококи Моракселла Возбудитель сифилиса Лептоспиры

Ориентировочные схемы введения биосинтетических пенициллинов Антибиотик путь введения Разовая дозаКратность введения Бензилпенициллина натриевая соль, в/м, в/в 0,5-2 млн ЕД (до 10 млн.) Каждые 4-6 часов (каждые 6 часов) Бензатин бензилпенициллин (бициллин-1), в/м 0,3-0,6 млн ЕД 1,2 млн ЕД 1 раз/неделю 1 раз/2 неделю Бициллин-3, в/м0,6 млн ЕД1 раз/неделю Бициллин-5, в/м1,5 млн ЕД1 раз/месяц

Осложнения при применении биосинтетических пенициллинов Аллергические реакции (10%) Эндотоксический шок Нарушения электролитного баланса Нейротоксические реакции (при применении больших доз) - энцефалопатия (гиперрефлексия, судороги, галлюцинации, кома) Суточная доза БП при интратекальном введении не должна превышать ЕД (5000 ЕД - у детей) Интерстициальный нефрит

Оксациллин Антистафилококовый пенициллиназорезистентный полусинтетический пенициллин, кислотостойкий Назначают: в/м, в/в, внутрь по г/сутки (в 4 приема или инъекции)

. Спектр действия аминопенициллинов (ампициллина, амоксициллина) широкий, разрушаются бета-лактамазами Влияют на: стрептококки, палочку инфлюэнци, возбудителя коклюша, гонококки, менингококки, протей, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы

Ампициллин

Амоксициллин

Отличия ампициллина и амоксициллина ПараметрыАмпицилинАмоксицилин Активность относительно - пневмококов - H. pylori - сальмонел - шигел Биодоступность при приеме per os Влияние еды на биодоступность Уровень в мокроте Уровень в моче Появление диареи / % Уменшает в 2 раза невысокий высокий часто % не влияет высокий очень высокий редко

Показания к применению амоксициллина Локализация инфекции Препарат выбораАльтернативный препарат Дыхательные путиОстрый средний отит Бактериальный синусит Острый бронхит Внебольничная пневмония легкого и среднетяжелого течения Острый фарингит Хронический бронхит Почки и мочевыводящие пути Острый пиелонефрит Острый цистит Бактериурия у детей и беременных женщин Хронический пиелонефрит Острый простатит Гонорея Пищеварительный тракт Холангит, холецистит Брюшной тиф Другая патологияБорелиозЛептоспироз

Ампиокс (ампициллин+оксациллин)

Раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта (диарея) Дисбактериоз Суперинфекция (колонизация кишечника грибами Candida, энтерококками, синегнойной палочкой, клостридиями) Болезненость в месте инъекции, асептическое воспаление, флебиты Аллергические реакции Гранулоцитопения (оксацилин) Замедление агрегации тромбоцитов (ампицилин) Нарушение функции печени Энцефалопатия (при применении больших доз) Косвенное действие полусинтетических пеницилинов

Ингибиторы бета-лактамаз Клавулановая кислота Сульбактам Тазобактам

Уназин (ампициллин/сульбактам)

Ингибитор-защищенные ("экранированные", "защищенные") пенициллины Амоксициллин/клавуланат (амоксиклав, аугментин, энханцин) Ампициллин/сульбактам (сультамициллин, уназин) Тикарциллин/клавуланат (тиментин) Пиперациллин/тазобактам

Строение цефалоспоринов Л – бета-лактамное кольцо, Д – дигидротиазиновое кольцо CH 2 O CO CH 3 C O H2NH2N O OH S Л Д N

Классификация цефалоспоринов П у т ь введення П о к о л е н и е ц е ф а л о с п о р и н о в ы х а н т и б и о т и к о в первоевторое третьечетвертое Иньекцион ный Цефалоридин Цефадроксил* Цефазолин* Цефалексин* Цефрадин* Цефамандол* Цефокситин * Цефуроксим* Цефотаксим* Цефтриаксон* Цефоперазон* Цефтазидим* Цефпиром* Цефепим* ВнутрьЦефалексин * Цефадроксил* Цефуроксим аксетил* Цефаклор * Цефиксим * Цефтибутен * -

Цефазолин-натрий (Ц I)

Цезолин (Цефазолин, Ц I)

Цефалексин ( Ц I)

Зиннат (цефуроксим, Ц II)

Цефотаксим (Ц III)

Клафоран (цефотаксим, Ц III)

Цефобид (цефоперазон, Ц III)

Антимикробный спектр цефалоспоринов Поколение цефалоспоринов Активность относительно Стойкость к бета- лактамазам Грам + бактерий Грам - бактерий стафил ококов Грам - бактерий І++++/-++- ІІ+++ +/- ІІІ ІV

Осложнения, которые вызывают цефалоспорины Раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, инфильтраты при введении в мышцы, флебиты при введении в вену Дисбактериоз, суперинфекция Аллергические реакции, в том числе перекрестная аллергия с пенициллинами Гранулоцитопения (при лечении свыше 2 недель) Геморрагии (угнетение синтеза факторов свертывания крови в печени) - цефалоспорины ІІІ Нефротоксичность (накопление в клетках эпителия почечных канальцев) Энцефалопатия (гиперрефлексия, судороги, кома)

Цефалоспорины не желательно комбинировать с другими нефротоксическими препаратами (аминогликозидами) нельзя комбинировать с петлевыми диуретиками (фуросемид, кислота этакриновая)

Антибиотики

Монобактамы Азтреонам Спектр действия – грамотрицательные бактерии, в том числе кишечная палочка, клебсиеллы, протей, синегнойная палочка (активность приравнивается к активности цефалоспоринов ІІІ генерации) Используют: внутрь (всасывается 20%), в/м, в/в Показания: сепсис, инфекции сечовиводящих путей, мягких тканей, менингит и др. (часто в комбинации из аминогликозидами, клиндамицином, метронидазолом, ванкомицином)

Карбапенемы (тиенамицины) Тиенам (имипенем + циластатин) Меропенем Наиболее широкий спектр антибактериального действия – большинство аеробных и анаеробных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе те, которые вирабатывают бета-лактамазы

Показания к применению и режим дозирования имипенема Показания к применению Режим дозтрования Показания к применению Режим дозирования Нозокомиальная пневмония Внутривенно: по 0,5 г 3-4 раза/сутки* Внутримязово: по 0,5 г 2-3 раза/сутки * Вентилятор- асоциированная пневмония Внутривенно: по 1 г 3-4 раза /сутки Внегоспитальная пнев- мония тяжелого протекания, которая нуждается в гос- питализации в ОИТ ** Тяжелые инфекции у больных в ОИТ (абдоминальный, послеродовой сепсис) Интраабдоминальная инфекция Инфекции у больных из фебрильной нейтропе- нией Инфекция гинекологическая Пневмония у больных на муковисцидоз Инфекция кожи и мягких тканей Остеомиелит ІИфекции, которые вызванны P. aeruginosa *** Примечание: * – внутримязовое введение имипенема проводят при инфекциях средней тяжести; ** – имипенем комбинируют с парентеральными макролидами; *** – имипенем комбинируют с амикацином.

Классификация макролидов І. Природные соединения: еритромицин, олеандомицин, спирамицин, джозамицин (йозамицин), мидекамицин. ІІ. Полусинтетические соединения : рокситромицин, кларитромицин, флуритромицин, диритромицин, миокамицин, рокитамицин. III. Азалиды (в лактонное кольцо введен атом азота): азитромицин.

Эритромицин

Еритроміцин

Макропен (мидекамицин)

Сумамед (азитромицин)

Спектр действия макролидов и азалидов cтафило-, стрепто-, гоно-, анаеробные кокки ентеробактерии H. influenzae (кларитромицин, азитромицин) внутриклеточно розмещенные возбудители (штаммы Helicobacter, Chlamydia, Legionellа, M. pneumoniae, U. urealyticum и др.)

Фармакокинетика макролидов Быстро и полно розделяются по тканях (через ГЕБ не проникают) Соотношение ткани / кровь: Эритромицин – (5-10) : 1 Азитромицин – ( ) : 1 Внутри фагоцитирующих клеток их концентрация в раз превышает концентрацию в плазме крови, накапливаются в очаге воспаления – парадокс макролидов

Показания к применению макролидов и азалидов ЛОР-инфекции, верхних и нижних дыхательных путей, гинекологические инфекции, кожи и мягких тканей; язвенная болезнь; дифтерия, коклюш; гонорея; сифилис; брюшной тиф (азитромицин); зоонозные инфекции Препараты выбора: при микоплазменной, хламидийной, легионелезной пневмонии

Побочные эффекты макролидов Диспепсические расстройства, дисбактериоз, суперинфекция Холестаз, холестатическая желтуха (эритромицин) Угнетение активности ферментов микросом печени (эритромицин, олеандомицин нельзя комбинировать с теофиллином, алкалоидами спорыньи пурпурной, карбамазепином) Развитие резистентности в процессе лечения

Линкозамиды Линкомицин Клиндамицин Спектр действия: грамположительные аеробные кокки, грамположительные и грамотрицательные анаеробы Проникают во все ткани (через ГЕБ не проходят) в т.ч. внутриклеточно Применение: при тяжелых инфекциях, вызваныих анаеробными возбудителями Тяжелые побочные эффекты

Линкомицина гидрохлорид

Далацин С (клиндамицина гидрохлорид)

ТЕТРАЦИКЛИНЫ 1. Природные – биосинтетические: хлортетрациклины, окситетрациклин, тетрациклин, деметилхлортетрациклин. 2. Полусинтетические – доксициклин (вибрамицин), метациклин (рондомицин), миноциклин.

Тетрациклин

Доксициклин

Вибрамицин (доксициклин)

Показания к применению тетрациклинов Препарат первого выбораАльтернативный препарат Бруцеллез (в комбинации со стрептомицином) Холера Микоплазменная пневмония Риккетсиозы: - сыпной тиф - клещевая пятнастая лихорадка скалистых гор - везикулярный риккетсиоз - лихорадка Ку Поворотный тиф Туляремия Пситакоз Венерическая лимфогранулема Трахома Хламидийний сальпингит неспецифический уретрит Шанкройд Подмышечная лимфогранулема Мелиойдоз Воспаление сальных желез (акне) Тропическая спру Острые и хронические бронхиты Инфекции желчных путей Синусит Бубонная форма чумы Гонорея Сифилис Фрамбезия Актиномикоз Сибирка Лептоспироз Менингит, вызванный гемофильной палочкой. Носительство менингококков (только миноциклин) Дизентерия, вызванная шигелами Иерсиниозний энтероколит Болезнь Содоку (болезнь укуса крысы) Болезнь Уипла Молниеносная трехдневная малярия (вместе с хинином)

Схемы назначения тетрациклинов Тетрациклин – по 0,25-0,5 г 4 раза в сутки Метациклин – по 0,3-0,6 г 2 раза в сутки Доксициклин – 0,2 г (1-й день), по 0,1 г (последующие дни) 1 раз в сутки

Влияние разных препаратов на фармакокинетику доксициклина при их комбинированном применении ПрепаратыРезультат взаимодействия Этанол Антациды Железосодержащие препараты Противоэпиллептические средства Теофиллин Рифампицин Торможение всасывания Снижение всасывания Уменьшение всасывания Уменьшение Т ½ Фармакокинетическое взаимодействие отсутствует Увеличение скорости выведения

Побочное действие тетрациклинов Диспепсические расстройства, стоматит, глоссит, эзофагит, прурит и др.). Дисбактериоз и суперинфекция грибами Candida, протеем, псевдомонадами либо стафилококками. Фотодерматозы. Гепатотоксичность. Поглощение тканями костей и зубов плода и детей: гипоплазия дентальной эмали, нарушение формирования зубов, склонность к кариесу. Антианаболическое действие, поражение почек (при использовании препаратов тетрациклинов, которые долго сохраняются, при применении больших доз). Тетрациклины противопоказаны детям до 8 лет, при беременности, заболеваннях печени, почечной недостаточности, миастении.

Олететрин (олеандомицин + тетрациклин

АМИНОГЛИКОЗИДЫ І поколение: стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин. ІІ поколение: гентамицин (гарамицин), тобрамицин, сизомицин. ІІІ поколение: нетилмицин (нетромицин), амикацин.

Гентамицин

Спектр действия аминогликозидов широкий грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, клебсиеллы, особенно K. рneumoniae, протей, иерсинии, бруцеллы, кампилобактеры, геликобактеры, серации, шигеллы), некоторые грамположительные микроорганизмы, в особенности стафилококки, которые резистентны к другим антибиотикам.

Показания к применению аминогликозидов - на начальной стадии инфекционных процессов неизвестной этиологии при их тяжелом протекании (в сочетании с бета- лактамами); - при значительном гнойно-воспалительном компоненте тяжелых инфекций (перитонит, сепсис, медиастинит, абсцессы и флегмоны мягких тканей); - при обострении хронических гнойно-воспалительных заболеваний, в том числе при вторичном иммунодефиците; - на ранней стадии развития вторичных бактериальных менингитов; - при бактериальном эндокардите; - инфекции мочевыводящих путей; - для профилактики послеоперационных гнойных осложнений (в сочетании с бета-лактамними антибиотиками, метронидазолом или другими антианаэробными препаратами); -при инфекциях кожи и подкожной клетчатки при ожогах.

Концентрация аминогликозидов в крови не должна превышать: Амикацин, канамицин – мкг/мл Гентамицин, тобрамицин – мкг/мл

Осложнения при применении аминогликозидов Ототоксичность Нефротоксичность Нейротоксичность За степенью возростания токсичности нетилмицин < гентамицин < тобрамицин < амикацин < неомицин < стрептомицин < мономицин < канамицин Лейко-, тромбоцитопения, геморрагии, гемолиз Аллергические реакции

Хлорамфеникол – левомицетин Показания: менингит, брюшной тиф, паратиф, бруцелез, туляремия Побочное действие: Гипохромная и апластическая анемия Гранулоцитопения, тромбоцитопения «Серый синдром плода» Дисбактериоз, суперинфекция

Гликопептидные антибиотики Ванкомицин Тейкопланин Активные относительно МRS і MRCNS