РЕЦЕПТОРНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРАНДРОГЕННОЙ ПАТОЛОГИИ Проф. А. Г. Резников Член-корреспондент НАН и АМН Украины, Институт эндокринологии и обмена веществ им.В.П.Комиссаренко АМН Украины Ялта, 2006
Образование андрогенов в женском организме 50 %
N C ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ДОМЕНЫ В МОЛЕКУЛЕ РЕЦЕПТОРА АНДРОГЕНОВ Промотор ГРЭ ДНК ДГТ ГРЭ –гормон-реагирующий элемент
TT T дгт ДНК T дгт Ядро Синтез белков Цитоплазма МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНДРОГЕНОВ
ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ % женщин Дермопатии себорея, акне гирсутизм алопеция Гинекологическая патология СПКЯ нарушения цикла ановуляция, бесплодие Повышенный риск диабета типа 2 инсулинорезистентность, гиперинсулинемия ожирения сердечно- сосудистых заболеваний рака матки, яичников
Увеличение уровня свободных андрогенов (Снижение уровня ГСПС) Увеличение синтеза андрогенов в яичниках и/или надпочечниках Повышенная чувствительность рецепторов сальных желез и волосяных фолликулов к андрогенам (чаще - акне) Повышение активности 5- редуктазы (чаще -гирсутизм) Лечение кортикостероидами, гипотиреоз, акромегалия, патология печени Причины андрогензависимых заболеваний у женщин
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРАНДРОГЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ЖЕНЩИН КОРРЕКЦИЯ ГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ Оральные контрацептивы, средства ЗГТ (уменьшение секреции ЛГ, повышение ГСПС, изменение соотношения Т и Е 2 ) Глюкокортикоиды – только при АГС (уменьшение секреции АКТГ – надпочечниковых андрогенов) Ингибиторы 5α-редуктазы и синтеза андрогенов БЛОКАДА АНДРОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ Антагонисты рецепторов андрогенов
Производные прогестерона Ципротерона ацетат Хлормадинона ацетат Производные 19-нортестостерона Диеногест Производные спиролактона Дроспиренон Дроспиренон СТЕРОИДНЫЕ АНТИАНДРОГЕНЫ
НЕСТЕРОИДНЫЕ АНТИАНДРОГЕНЫ Флутамид (Флутафарм, Флуцином, Флутамид,Фругил) Бикалутамид (Касодекс) Нилутамид (Анандрон)
Meханизм действия ЦПА на рецепторном уровне Aндрогенчувствительн ые ткани-мишени конвертируют циркулирующий тестостерон в активный ДГТ (5 - дигидротестостерон) ЦПА конкурентно вытесняет ДГT и блокирует рецепторы тестостерона Adapted from Neumann F. et al. Cyproterone Acetate for the Treatment of Androgenisation. 1989: Diesbach, Berlin.
Андроген Рецептор андрогена САЛЬНАЯ ЖЕЛЕЗА Гиперсекреция, ороговение протока, задержка эвакуации, бактериальная колонизация, воспаление АКНЕ, СЕБОРЕЯ АНТИАНДРОГЕН ВОЛОСЯНОЙ ФОЛЛИКУЛ Стимуляция роста волоса ГИРСУТИЗМ, АЛОПЕЦИЯ ЦПА, ГИПОТАЛАМУС ГИПОФИЗ ЯИЧНИКИ АМЕНОРЕЯ БЕСПЛОДИЕ
ФЛУТАМИД – нестероидный «чистый» антиандроген – блокатор андрогенных рецепторов 4-нитро-3-трифторметилизобутиранилид ЛС: Флутафарм (ВАТ «Фармак»), Флуцином, Флутамид, Фругил, Фукерел и др. Традиционные показания: Мужчины - Рак предстательной железы Предлагаемые новые показания: Женщины – гиперандрогенная патология (синдром поликистозных яичников, адреногенитальный синдром, бесплодие, гирсутизм, нарушения цикла)
Нерегулярные циклы – 6,9 % Персистентный диэструс – 72,4 % Персистентный эструс – 20,7 % овуляци я ановуляция эструс метаэструс+диэструс проэструс ЭСТРАЛЬНЫЕ ЦИКЛЫ У КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОЛОВОЙ ЦИКЛИЧНОСТИ У КРЫС ПРИ ВВЕДЕНИИ ФЛУТАМИДА 10 мг/кг5 мг/кг 2,5 мг/кг ИНТАКТНЫЕ ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ овуляция ановуляция Флутамид Тестостерон
КОНТРОЛЬ ФЛУТАМИД 10 мг/кг 5 мг/кг 2,5 мг/кг метаэструс + диэструс эструс проэструс СТРУКТУРА ЭСТРАЛЬНЫХ ЦИКЛОВ У ГИПЕРАНДРОГЕННЫХ КРЫС, ПОЛУЧАВШИХ ФЛУТАМИД
Гістологічна будова яєчників щурів а - контроль б – експериментальна гіперандрогенія в – експериментальна гіперандрогенія + флутафід а б в а б в
СОДЕРЖАНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В КРОВИ ГИПЕРАНДРОГЕННЫХ САМОК КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ АНТИАНДРОГЕННОЙ ТЕРАПИИ Тестостерон, нмоль/л Эстрадиол, пмоль/л диэстру с эстру с ** Контроль Гиперандро- генные Флутамид, 10мг/кг Флутамид, 5мг/кг Флутамид, 2,5 мг/кг
РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФЛУТАФАРМА ПРИ СИНДРОМЕ СКЛЕРОПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ Положительный эффект в отношении: нарушений менструального цикла гирсутизма морфологии яичников Перспективы: Восстановление овуляций, фертильности, повышение эффективности гормональных индукторов овуляции в схемах комбинированного лечения бесплодия