Г.М. Дубинская Украинская медицинская стоматологическая академия ЛЕЧЕНИЕ ХГС: ОБЗОР И АНАЛИЗ СОВРЕМЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ

Интерферон альфа в лечении ХГС открытие интерферонов Эффективность ИФН при НАНВ гепатите Открытие вируса гепатита С Коммерчески доступная ПЦР Рекомбинантный ИФНα утвержден для терапии гепатита С 1992 Монотерапия рибавирином Комбинированная терапия ИФНα и рибавирином

Существующий стандарт лечения: Пегинтерферон alfa + рибавирин Дозы: Пег-ИФН α2b 1.5 мкг/кг + рибавирин (2001) Пег-ИФН α2a 180 мкг + рибавирин Продолжительность лечения: недель (согласно зарегистрирован- ным схемам его назначения, 2002 )

Стойкий ответ при различных режимах лечения хронического гепатита С Стойкий вирусологический ответ, % 1 Lindsay K.L. et al. Hepatology, 2001; 34: Poynard T. et al. Lancet, 1998; 352: Manns M.P. et al. Lancet, 2001; 358: McHutchinson J.G. et al. Gastroenterology, 2002; 123: McHutchinson J.G. et al. N.Engl.J.Med., 1998; 339:

Исследование Manns et al, 2001 Ключевое исследование, на основании результатов которого, комбинированная терапия ПегИнтроном и Ребетолом была зарегистрирована FDA Цель: сравнение эффективности пегинтерферона α2b в комбинации с рибавирином и интерферона α2b в комбинации с рибавирином для первичной терапии хронического вирусного гепатита С Первичная конечная точка: устойчивый вирусологический ответ (УВО) отсутствие HCV RNA в сыворотке крови через 24 после окончания терапии

Пег-ИФН -2b + рибавирин мг/сут 0.5 мкг/кг/нед (44 нед) 1.5 мкг/кг/нед (4 нед) N=514 Пег-ИФН -2b + рибавирин 800 мг/сут N= мкг/кг/нед (48 нед) Скрининг ИФН -2b + рибавирин 1,000-1,200 мг/сут N=505 3 млн МЕ 3 р/нед (48 недель) Конечная точка Наблюдение 48 недель 24 недель Manns MP et al. Lancet. 2001;358: Дизайн исследования

Результаты % пациентов ПегИФН α2b 1,5 + РБВ 800 мг/д ПегИФН α2b 0,5 + РБВ мг/д ИФН α2b + РБВ мг/д Manns MP et al. Lancet. 2001;358:

Частота СВО в зависимости от генотипа ВГС % пациентов Manns MP et al. Lancet. 2001;358:

WIN-R (Weight-Based Dosing of PegINterferon- α2b and Ribavirin) Ключевое исследование, результатом которого была регистрация дозирования Ребетола по массе тела и сокращение сроков терапии при 2/3 генотипе ВГС до 24 недель Цель исследования: сравнение эффективности и безопасности фиксированной дозы рибавирина и дозы рибавирина в соответствии с массой тела; сравнение эффективности 24-недельной и 48- недельной терапии при 2/3 генотипе ВГС Первичная конечная точка: устойчивый вирусологический ответ (СВО) отсутствие HCV RNA в сыворотке крови через 24 после окончания терапии Jacobson IM et al. Hepatology 2007; 46:

Ранее не лечившиеся пациенты Группа A Пегинтерферон α-2b 1.5 мкг/кг/нед + рибавирин 800 мг/сут недель Группа B Пегинтерферон α-2b 1.5 мкг/кг/нед + рибавирин 800–1400 мг/сут недель Вес пациента Доза рибавирина кг1200 мг >

Исследование WIN-R AASLD 2005, EASL 2006 Пег-ИФН- 2b 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин мг/сут Стратегия лечения хронического гепатита C с подбором доз противовирусных препаратов по массе тела Пег-ИФН-α2b 1,5 мкг/кг/нед + рибавирин 800 мг/сут Пег-ИФН-α2b 1,5 мкг/кг/нед + рибавирин мг/сут Стойкий вирусологический ответ, %

Результаты WIN-R % пациентов Jacobson IM et al. Hepatology 2007; 46:

Частота СВО у пациентов со 2/3 генотипом ВГС в зависимости от длительности лечения % пациентов Jacobson IM et al. Hepatology 2007; 46:

Существующий стандарт лечения: Пегинтерферон alfa + рибавирин Дозы: Пег-ИФН α2b 1.5 мкг/кг + рибавирин (2001) Пег-ИФН α2a 180 мкг + рибавирин Продолжительность лечения: недель (согласно зарегистрирован- ным схемам его назначения, 2002 )

1. Какую схему лечения выбрать ? 2. Каким образом обеспечить максимальную безопасность ПВТ ? Противовирусная терапия ХГС

1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250 PEGASYS ® and COPEGUS ® achieves overall SVR rates as high as 66% Peg-IFN -2b (12KD) + RBV PEGASYS ® + COPEGUS ® 48-week treatment duration % 2001 Manns SVR (%) Fried 2 Hadziyannis 3 Zeuzem 4 56% 63% 66% SVR (%)

Цель – изучить эффективность и безопасность индивидуального дозирования по сравнению с фиксированным для оценки оптимальной терапии пегинтерфероном Первое рандомизированное, контролируемое, проспективное, прямое сравнение проведенное с участием более (из 118 центров) ранее не лечившихся пациентов с ХГС преимущественно 1 генотипа Рандомизированное клиническое исследование имеет уровень доказательности А McHutchison J, Sulkowski M. J Viral Hepat. 2008; Mar 24 [Epub ahead of print]. IDEAL: Individualized Dosing Efficacy vs. Flat Dosing to Assess OptimaL Peginterferon Therapy

Дизайн исследования Скрининг N = 1019 Пег-ИФН α-2b: 1.5 мкг/кг/нед + рибавирин (800 – 1400 мг/сут) x 48 недель N = 1019 Пег-ИФН α-2b: 1.5 мкг/кг/нед + рибавирин (800 – 1400 мг/сут) x 48 недель N = 1016 Пег-ИФН α-2b: 1.0 мкг/кг/нед + рибавирин (800 – 1400 мг/сут) x 48 недель N = 1016 Пег-ИФН α-2b: 1.0 мкг/кг/нед + рибавирин (800 – 1400 мг/сут) x 48 недель N = 1035 Пег-ИФН α-2a: 180 мкг/нед + рибавирин (1000 – 1200 мг/сут) x 48 недель N = 1035 Пег-ИФН α-2a: 180 мкг/нед + рибавирин (1000 – 1200 мг/сут) x 48 недель Наблюдение 24 недели Наблюдение 24 недели Наблюдение 24 недели Наблюдение 24 недели Наблюдение 24 недели Наблюдение 24 недели Стратификация по исходной вирусной нагрузке (> or 600,000) и расе ( Афро-Американцы ) Стандартные критерии остановки терапии на 12 неделе ( нет РВО ) и 24 неделе (HCV RNA+) Sulkowski M, et al. EASL Abstract 991.

Протокол IDEAL: назначение дозы рибавирина и схема снижения дозы Дозирование рибавирина по массе тела (кг) 40–65>65–85–105>105 РЕБЕТОЛ КОПЕГУС Пег2a доза рибавирина выше Пег2b доза рибавирина выше Одинаковая доза рибавирина McHutchison J., Sulkowski M. Scientific rationale and study design of the individualized dosing efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining optimal dosing in patients with genotype 1 chronic hepatitis C Jouranl of Viral Hepatitis 2008; 15: Использование эритропоэтина разрешалось только после начального снижения дозы Снижение дозы РЕБЕТОЛ Доза по протоколу 800–1200 мг/сут Доза по протоколу 1400 мг/сут КОПЕГУС Доза по протоколу 1000–1200 мг/сут 600 (по инструкции)

СВО был одинаковым при всех терапевтических режимах % 41% % пациентов с HCV RNA ниже предела определения PEG 2b 1.0 /R (n=1016) PEG 2a /R (n=1035) 40% PEG 2b 1.5 /R (n=1019) Sulkowski M et al. EASL Abstract 991; Oral Presentation PEG-IFN alfa-2b 1.5/RBV vs. PEG-IFN alfa-2a 180/RBV, P=0.57 PEG-IFN alfa-2b 1.5/RBV vs. PEG-IFN alfa-2b 1.0/RBV, P= 0.20

% 32% % пациентов с рецидивом PEG 2b 1.0 /R (n=1016) PEG 2a /R (n=1035) PEG 2b 1.5 /R (n=1019) 24% Sulkowski M et al. EASL Abstract 991, Oral Presentation Частота рецидивов была одинаково низкой при всех терапевтических режимах 4% (95% CI -1.6%, 8.6%)* *значение P не рассчитывалось для производных переменных.

% 32% % пациентов с рецидивом PEG 2b 1.0 /R (n=1016) PEG 2a /R (n=1035) PEG 2b 1.5 /R (n=1019) 24% Sulkowski M et al. EASL Abstract 991; Oral Presentation При ПВТ Пег-ИФН-α2b /Ребетолом частота рецидивов была ниже, чем при терапии Пег-ИФН-α2а /Рибавирином 8 (95% CI -13.2%, -2.8%) *значение P не рассчитывалось для производных переменных.

Результаты исследования IDEAL (группа больных с одинаковой дозой рибавирина – 51%) Sulkowski M. et al EASL 2008, LB43 % больных

Доза рибавирина Рибавирин (мг) Sulkowski M, et al. EASL Abstract 991 УВО (%)

Терапевтическая группа Peg2b 1.5/RPeg2b 1.0/RPeg2a/R Распределение рибавирина (мг/кг) в весовой категории 75–85 кг Рибавирин (мг/кг) В группе пациентов, получавших ПегИнтрон, в весовой категории кг доза рибавирина была меньшей Sulkowski M, et al. EASL Abstract 991

Исходная вирусная нагрузка Sulkowski M, et al. EASL Abstract 991 *Низкая МЕ/мл, высокая > МЕ/мл СВО (%)

Степень фиброза Sulkowski M, et al. EASL Abstract 991 СВО (%)

Уровень глюкозы натощак Нормальный уровень глюкозы натощак 5,5 ммоль/л пациенты с уровнем глюкозы натощак > 7,7 ммоль/л не включались СВО (%) Sulkowski M, et al. EASL Abstract 991

Факторы, ассоциированные с частотой рецидивов * Метод пошаговой селекции Исходный уровень HCV-RNA P=0.012 P=0.002 P

Негативные факторы ответа на ПВТ, учитываемые до лечения Ряд факторов, ассоциированных с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью – стеатоз печени и гипергликемия, позволяют обсуждать целесообразность коррекции данных изменений перед стартом ПВТ для повышения шанса на формированин СВО

Результаты исследования IDEAL (приверженность – 80/80/80) Sulkowski M. et al EASL 2008, LB43 % больных

Результаты исследования IDEAL (приверженность – 80/80/80) Sulkowski M. et al EASL 2008, LB43 % больных

Полный вирусологический ответ – лучший предиктор СВО Sulkowski M, et al. EASL Abstract 991. Nyberg LM, et al. AASLD Abstract 1850 СВО (%) Время, исчезновения РНК из крови пациента

Результаты исследования IDEAL (предсказуемость результатов лечения) Sulkowski M. et al EASL 2008, LB43 Стойкий вирусологический ответ, %

Предсказуемость СВО: различия значимости вирусологических контрольных точек на 4 и 12 неделях Пег2b 1.5/RПег2a /R Diff (%) (95% CI) БВО *92% (107/116)80% (98/123) 12.6 (3.9, 21.2) РВО **81% (328/407)74% (344/466) 6.8 (1.2, 12.3) Sulkowski M, et al. EASL Abstract 991. * Неопределяемая HCV RNA на 4 неделе ** Неопределяемая HCV RNA на 12 неделе

Профиль нежелательных явлений Сопоставим в обеих группах В группе пациентов, получавших Пег-ИФН-α2а наблюдалась зависимость частоты развития нежелательных явлений от массы тела

Наиболее частые нежелательные явления ПВТ ХГС ИФН- и рибавирином и Пег-ИФН- и рибавирином Нежелательные явления Частота, % ПегИФН- + рибавиринИФН- + рибавирин Общая слабость Головная боль Гипертермия (лихорадка) Миалгии Ознобы Алопеция Артралгии Депрессия 21 ( 2а) и 34 ( 2b) 34 Анорексия Снижение массы тела2920 Дерматит Анемия Нейтропения Тромбоцитопения3-61

Результаты исследования IDEAL (психиатрические серьезные нежелательные явления) Sulkowski M. et al EASL 2008, LB43 % больных

Результаты исследования IDEAL (отмена из-за психиатрических серьезных нежелательных явлений) Sulkowski M. et al EASL 2008, LB43 % больных

Анемия как показатель адекватности дозы рибавирина Sulkowski M, et al. AASLD Abstract 1868; Poster 1868 СВО (%)

Степень тяжести анемии коррелирует с вероятностью достижения СВО Частота СВО (%) Степень снижения уровня гемоглобина Sulkowski M, et al. EASL Abstract 126

Использование эритропоэтина Частота СВО (%) Sulkowski M, et al. EASL Abstract 126

Три важных шага на пути к успешному лечению Рибавирином больных с HCV-инфекцией, генотип 1 При необходимости снижения дозы делать это ступенчато (по 200 мг) (Если доза снижается менее 60% от идеальной, шансы на выздоровление резко падают) Необходимо поддерживать оптимальную дозу в процессе лечения Рекомендуемая стартовая доза 1000–1200 мг/день

Выводы Нет преимущества пегинтерферона α2а Меньшая частота рецидивов при терапии ПегИнтроном Предсказуемость терапии ПегИнтроном выше на 4 и 12 неделях Частота достижения С ВО выше у пациентов с высокой приверженностью к терапии при лечении ПегИнтроном

Обратное развитие фиброза при ЦП в исходе ХГС у 49% больных при лечении Пег-ИФН- 2b + рибавирином Poynard et al Gastroenterology, 2002 До лечения После лечения 3

Poynard et al Gastroenterology, 2002 Изменение фиброза печени у больных ХГС в зависимости от ответа на противовирусную терапию

Длительная поддерживающая противовирусная терапия РВО 12 Пег-ИФН- + рибавирин РВО+РВО - Пег-ИФН- + рибавиринНизкие дозы Пег-ИФН- до недель3-5 лет Критерий РВО 12 - авиремия EASL 2005, J. Hepatol., 2005, 42 (suppl. 2), A. 95. EASL 2006, J. Hepatol., 2006, 44 (suppl. 2), A EASL 2005, J. Hepatol., 2005, 42 (suppl. 2), A. 96.

Низкодозовая ПВТ у больных ЦП EPIC (Efficacy of Peg Interferon in hepatitis C) ПЭГ-ИФН- 2b (0,5 мкг/кг/нед) в сравнении с плацебо в течение 5 лет COPILOT (Cоlchicine versus PegIntron LOng-term Trial) ПЭГ-ИФН- 2b (0,5 мкг/кг/нед) в сравнении с колхицином в течение 4 лет HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment against Cirrhosis) ПЭГ-ИФН- 2а (90 мкг/нед) в сравнении с плацебо у больных с отсутствием ответа на предыдущий курс лечения ИФН- и рибавирином в течение 3,5 лет

Конечные точки исследований частота декомпенсации ЦП нарастание баллов по шкале Child-Pugh формирование асцита кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода развитие печеночной энцефалопатии ГЦК трансплантация печени смерть

HALT-C ИсходыПоддерживающа я терапия Плацебо-клнтроль Число больных Смерть, n (%)13 (2.5)8 (1.5) ГЦК, n (%)12 (2.5)15 (2.8) Осложнения, n (%)21 (4.1)21 (3.9) Асцит, n138 ПЭ, n57 Кровотечение из ВРВП, n36 Di Bisceglie AM, et al. AASLD Abstract LB1.

COPILOT P = NS Afdhal N, et al. EASL Abstract Years Выживаемость без осложнений, % PegIFN alfa-2b Колхицин

EPIC-3 Частота кровотечений у больных с варикозом вен пищевода 631 больной с предварительным неэффективным лечением alfa-IFN+RBVN

Длительная поддерживающая противовирусная терапия Противовирусная Log HV RNA, МЕ / мл 8терапияПоддерживающая терапия 6 ПегИнтрон 120 мкг/нед 120 Ребетол 1200 мг/сут ПегИнтрон Недели лечения

« Неответчики» на ПЕГ-ИФН + рибавирин – самая разочаровывающая категория пациентов… Что мы могли не учесть?

Многомерный регрессионный анализ: прогностические факторы достижения СВО у пациентов с негативной HCV-RNA на 12 неделе Характер предыдущего лечения и ответ на него не влияют на вероятность достижения С ВО Факторы, продолжающие влиять на вероятность достижения С ВО: Генотип (G2/3 vs. G1, OR = 2.4, P < 0,0001) Степень фиброза (F2 vs. F4, OR = 2.2, P < 0,0001 / F3 vs. F4, OR = 1.7, P < 0,0042) Исходная вирусная нагрузка ( vs. > МЕ/мл, OR = 1.4, P < 0,0223) Poynard T et al. EASL 2008 abstract 988, p. 41

Средства этиотропной терапии на фазах клинических исследований