Лекция 2 Лекарственные средства – производные амида сульфаниловой кислоты (сульфаниламидные препараты) Доц. Яворская Л.П. Доц. Яворская Л.П.

План План 1. История развития химиотерапии. 1. История развития химиотерапии. 2. Связь между химическим строением и физиологическим действием. 2. Связь между химическим строением и физиологическим действием. 3. Механизм действия сульфаниламидных препаратов. 3. Механизм действия сульфаниламидных препаратов. 4. Общие методы синтеза сульфаниламидов. 4. Общие методы синтеза сульфаниламидов. 5. Классификация сульфаниламидов и химическое строение отдельных представителей. 5. Классификация сульфаниламидов и химическое строение отдельных представителей. 6. Общие и специфические методы идентификации сульфаниламидов. 6. Общие и специфические методы идентификации сульфаниламидов. 7. Испытания сульфаниламидов на чистоту. Выявление специфических и недопустимых примесей. 7. Испытания сульфаниламидов на чистоту. Выявление специфических и недопустимых примесей. 8. Методы количественного определения сульфаниламидов. 8. Методы количественного определения сульфаниламидов. 9. Применение сульфаниламидных препаратов в медицинской практике. 9. Применение сульфаниламидных препаратов в медицинской практике.

Сульфаниловая кислота (п- аминобензолсульфокислота) – продукт замещения группы –ОН в молекуле сульфатной кислоты H 2 SO 4 на остаток анилина – C 6 H 5 –NH 2. Она не является лекарственным веществом.

– амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид) – источник для получения большого количества лекарственных препаратов, которые близки по химической структуре и лечебным действием – сульфаниламидных препаратов, общая формула которых

где R – радикалы (алифатические или гетероциклические) в сульфамидной группе – SO 2 NH 2 R 1 – радикал (алифатический, ароматический или гетероциклический) в ароматической аминогруппе – NH 2.

История развития химиотерапии Появление сульфаниламидов относится к 30-х годам XX ст. в связи с поиском красителей для текстильной промышленности. В 1908 г. Гельмо синтезировал п-аминобензолсульфамид H 2 N–C 6 H 4 –SO 2 –NH 2 (вошел потом в медицинскую практику под названием белый стрептоцид) и на его основе получали азокрасители для текстильной промышленности, не подозревая его биологической активности. В 1909 г. был получен краситель хризоидин (очень устойчив), а в 1913 г. было доказано его бактерицидное действие и предложен лекарственный препарат под названием пиридиум.

Лечебный эффект таких красителей дал толчок для развития работ в этом направлении. Этому содействовало и то, что в 30-х годах ХХ ст. была сильная пандемия крупозного воспаления легких, особенно в странах Азии (Индия, Индонезия и др.). Сильным лекарственным средством для борьбы с стрепкокковой инфекцией оказался азокраситель пронтозил, синтезированный в 1932 г. венгерским ученым Домагком:

Это стало началом развития химиотерапии – поиска таких веществ, которые выборочно действуют на патогенные микроорганизмы, вызывающие инфекционные заболевания, и в таких дозах практически не действуют на макроорганизм. Термин химиотерапия впервые ввел П. Эрлих и он в 1891 г. использовал метиленовую синьку для лечения малярии (краситель не только фиксируется возбудителями, а и убивает их, т.е. проявляет бактерицидное действие). Основные положения химиотерапии сформулировал в 1891 г. русский ученый Романовский. Следующим этапом в развития химиотерапии было создание П. Эрлихом препаратов сальварсанового ряда (сальварсан, неосальварсан) для лечения спирохетных инфекций (сифилис, возвратный тиф), протозойных заболеваний (малярия, лейшманиоз, амебная дизентерия).

В 1941 г. ввели в медицинскую практику антибиотик пенициллин и так началась эра антибиотиков. Первым сульфаниламидом в СССР был красный стрептоцид, который похожий на зарубежный пронтозил. При восстановлении красного стрептоцида получили сульфаниламид – стрептоцид, который начали применять в медицинской практике с 1936 г.

Связь между химическим строением и физиологическим действием Связь между химическим строением и физиологическим действием На основе стрептоцида синтезировано более 20 тысяч сульфаниламидов, однако с лечебной целью применяется их небольшое количество. На основе стрептоцида синтезировано более 20 тысяч сульфаниламидов, однако с лечебной целью применяется их небольшое количество. Была установлена связь между химическим строением и физиологическим действием и сделаны такие выводы: Необходимо наличие в молекуле сульфанилового радикала который обеспечивает физиологический эффект.

2. Если аминогруппа H2N– в положении 4 или ее атомы Гидрогена заместить такими радикалами, при которых в организме не может снова образовываться свободная ароматическая H2N- группа, то такое соединение является физиологически неактивным. 3. Перемещение H2N-группы из положения 4 в положения 2 или 3 бензольного ядра приводит к полной потере активности. 4. Введение в бензольное ядро дополнительных заместителей разрушает или значительно уменьшает активность соединения.

5. При замещении Гидрогена сульфамидной группы –SO2–NH2 различными радикалами физиологическое действие увеличивается или уменьшается в зависимости от характера радикала. Лучшие препараты по активности можно получить, если эти субституэнты имитируют некоторые составные части витаминов. Так, в состав витамина В1 (тиамина) входят тиазоловый и пиримидиновый циклы, поэтому такие сульфаниламиды (норсульфазол, сульфазин) более активны по сравнению с незамещенным сульфаниламидом.

Механизм действия сульфаниламидов Механизм действия сульфаниламидов объясняет много теорий, но общепринятой является теория конкурентной борьбы, которая базируется на открытии английским ученым Вудсом (1940 г.) антагонистического действия ряда продуктов, которые содержат п-аминобензойную кислоту (ПАБК)

ПАБК близка по структуре с сульфаниламидами и с другой стороны является фактором роста микроорганизмов: из ПАБК синтезируется в микробной клетке фолиевая и дигидрофолиевая кислоты. При введении сульфаниламидов нарушается биосинтез дигидрофолиевой кислоты, так как сульфаниламидная молекула является биохимическим имитатором ПАБК. При этом для вытеснения 1 молекулы ПАБК необходимо 23 тысяч молекул сульфаниламида. Поэтому используют ударные дозы этих препаратов.

Недостаточные дозы сульфаниламидов при лечении не способны прервать инфекционный процесс, причем микробы могут адаптироваться к частичному нарушению обмена в клетке. Значение сульфаниламидных препаратов для развития химиотерапии очень большое. Они открыли эру в создании лекарственных препаратов, которые действуют на стрепто-, пневмо-, стафило- и менингококки, кишечную палочку и поэтому широко применяются для лечения инфекционных заболеваний, вызванных этими возбудителями.

Классификация и химическая структура сульфаниламидных препаратов Общие методы синтеза сульфаниламидов Впервые в СССР стрептоцид из ацетанилида синтезировали О. Ю. Магидсон и М. В. Рубцов. В общем, для получения сульфаниламидов используют различные органические соединения общей формулы

то есть производные анилина C 6 H 5 –NH 2, в которых защищена аминогруппа –NH 2 -группа (чтобы защитить ее от изменений в процессе синтеза), например реакцией ацилирования, то есть ацетанилид

Метод 1. Первый метод состоит из трех основных стадий. 1). Сульфирование ацетанилида хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты HO–SO 2 –Cl) с получением хлорангидрида ацетилсульфаниловой кислоты: ацетилсульфанилхлорид

2). Конденсация продукта с аммиаком NH3 или соответствующим амином R–NH2 с образованием ацетилсульфаниламидов: Эту стадию необходимо проводить в слабощелочной среде, чтобы нейтрализовать образующуюся хлоридную кислоту HCl, так как она может вступать в реакцию с амином(R–NH2·HCl) и тогда основная реакция конденсации может не происходить.

3). Омыление ацильной группы (так как ацелированные сульфаниламиды терапевтического эффекта не имеют) путем кипячения с минеральными кислотами (HCl, H 2 SO 4 – кислотный гидролиз) или щелочью (получают Na–соль сульфаниламида).

Метод 2. Исходное сырье – сульфаниловая кислота. сульфаниловая кислотаNa п-аминобензолсуфонат ацилирование H2 N-группы

Na п-ацетиламинобензолсульфонат п-ацетиламинобензолсульфохлорид

алкиламид п-N-ацетилсульфаниловой кислоты алкилсульфаниламид

Метод 3 (наиболее рациональный и экономичен). Исходное сырье – фосген Cl–CO–Cl(отравляющий газ) и анилин C6H5NH2, из которых получают карбметоксианилид*. *В отличие от ацетилсульфаниламидов, карбометоксисульфаниламиды значительно легче гидролизуют даже при нагревании с 8 % раствором щелочи NaOH при 75–80 ºС или с раствором кальций гидроксида Ca(OH)2.Образовавшиеся при этом Na–соли сульфаниламидов разлагают нейтрализацией хлоридной кислотой HCl.

Химические свойства и реакции идентификации сульфаниламидов І. Амфотерность сульфаниламидов и их растворимость в кислотах и щелочах Общая формула большинства сульфаниламидов

они содержат в молекуле аминогруппу –NH2, проявляющую основные свойства и замещенную сульфамидную группу, проявляющую кислотные свойства. Поэтому большинство сульфаниламидов являются амфотерными соединениями. а). Как основания, они растворяются в кислотах с образованием солей типа

Однако эти соли в воде сильно гидролизованы и практически не существуют. б). В кислотной сульфамидной группе атом Гидрогена может замещаться на металл с образованием солей (см. норсульфазол-натрий, сульфацил-натрий, сульфазина серебра соль). Поэтому сульфаниламиды могут растворяться и в щелочах и карбонатах щелочных металлов:

Легко растворяются и в разбавленных кислотах и в щелочах: уросульфан, норсульфазол, сульфадимезин, сульфадиметоксин. Если радикал R в сульфамидной группе имеет сильно выраженные основные свойства, то такой препарат в щелочах не растворяются. Пример – сульгин, который содержит остаток гуанидина: Если радикал R в сульфамидной группе имеет сильно выраженные основные свойства, то такой препарат в щелочах не растворяются. Пример – сульгин, который содержит остаток гуанидина:

Наоборот, в молекуле фталазола аминогруппа заблокирована остатком фталевой кислоты то есть содержится карбоксильна группа –СООН и поэтому препарат растворим в щелочах и карбонатах щелочных металлов и нерастворим в кислотах.

Также легко растворим в растворе натрий гидроксида NaOH салазодиметоксин, содержащий остаток 5-аминосалициловой кислоты:

ІІ. Реакции на ароматическое ядро За счет наличия ароматического ядра сульфаниламиды могут галогенироваться, нитроваться, сульфироваться. Например, реакцию бромирования в общем виде можно предстивть таким уравнением: За счет наличия ароматического ядра сульфаниламиды могут галогенироваться, нитроваться, сульфироваться. Например, реакцию бромирования в общем виде можно предстивть таким уравнением:

ІІІ. Реакции на первичную ароматическую аминогруппу Большинство сульфаниламидов содержат свободную первичную ароматическую аминогрупу – NH2, поэтому вступают в реакцию диазотирования (с NaNO2 в среде НСl) с образованием соли диазония с последующим азосочетанием (со щелочным раствором β-нафтола) с образованием азокрасителя красного цвета.

соль диазония азокраситель красного цвета

Сульфаниламиды, которые содержат вторичную аминогруппу –NH– дают эту реакцию только после предварительного гидролиза (стрептоцид растворимый, фталазол, салазодиметоксин).

IV. Выявление Сульфура в молекуле сульфаниламида Наличие Сульфура в молекулах сульфаниламидов идентифицируют после минерализации субстанции путем окисления концентрированной нитратной кислоты HNO3 или сплавления с 10- кратным количеством калий нитрата KNO3.

Образующиеся при этом сульфат-ионы SO42– выявляют с помощью реакция с раствором барий хлорида BaCl2 в среде разбавленной хлоридной кислоты HCl. Для этого остаток после минерализации растворяют в воде и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 1 мл кислоты хлоридной разбавленной Р и 1 мл раствора барий хлорида Р1 BaCl2 ; образуется белый осадок: SO42– + Ba2+ BaSO4 SO42– + Ba2+ BaSO4 Осадок нерастворим ни в минеральных кислотах, ни вщелочах.

V. Взаимодействие с солями тяжелых металлов Благодаря кислотным свойствас сульфамидной группы, сульфаниламиды образуют из солями тяжелых металлов (CuSO4, CoCl2, FeCl3 и др.) окрашенные комплексы, которые растворимы или нерастворимы в воде. Для этого препарат растворяют в 0.1 М растворе натрий гидроксида NaOH, а затем прибавляют соль тяжелого металла. При этом необхолимо избегать избытка щелочи NaOH, так как могут выпасть в осадок гидроксиды тяжелых металлов металлов.

VI. Реакция с реактивом Легаля При добавлении реактива Легаля – раствора натрия нитропруссида Na2[Fe(CN)5NO] в присутствии натрий гидроксида NaOH с последующим подкислением образуются красные или красно-коричневые растворы или осадки. Сульфадимезин в этой реакции образует фиолетовое окрашивание. VII. Пиролиз субстанций сульфаниламидов При нагревании субстанций сульфаниламидов в сухой пробирке образуются плавы различного цвета и разные летучие продукты.

VIIІ. Лигниновая проба (для экспресс- анализа) Реакция на первичную ароматическую аминогруппу: на кусочек газетной неотбеленной бумаги наносят несколько кристаллов испытуемой субстанции и смачивают несколькими каплями хлоридной кислоты HCl; появляется оранжево-желтое окрашивание азометиновых красителей (Шиффовых оснований).

IX. УФ-спектроскопия Снимают УФ-спектр раствора субстанции в определенном растворителе и сравнивают его с УФ-спекктром ФСО данного сульфаниламида. X. ИК-спектроскопия ИК-спектр субстанции, снятый в дисках с калий бромидом KBr, должен соответствовать спектру ФСО данного сульфаниламида. Количественное определение сульфаниламидов Для количественного определения сульфаниламидов используют различные методы.

1. Нитритометрия Этот метод можно использовать для количественного определения большинства сульфаниламидов, в молекулах которых содержится свободная ароматическая аминогруппа: стрептоцида, сульфацил- натрия, сульгина, уросульфана, норсульфазола, норсульфазол-натрия, сульфадимезина, сульфадиметоксина, сульфапиридазина и др. В основе определения лежит диазотирование свободной ароматической аминогруппы:

Em = M.м.

Для количественного определения стрептоцида растворимого, фталазола, салазодиметоксина и др., в молекулах которых нет свободной ароматической аминогруппы, метод нитритометрии можно применить только после предварительного гидролиза

Сущность методики. К раствору субстанци прибавляют 10 мл кислоты хлоридной разбавленной Р HCl, 1 г калий бромида KBr и при постоянном перемешивании титруют 0,1 М раствором натрий нитрита NaNO2, прибавляя его вначале со скоростью 2 мл/мин, а в конце титрования (за 0,5 мл до точки эквивалентности) по 0,05 мл через минуту. Титрование проводят при температуре не выше 18–20 С, а в некоторых случаях требуется охлаждение до 0–10 С.

Точку эквивалентности определяют с помощью внутренних индикаторов (тропеолина 00 – до желтого окрашивания, смеси тропеолина 00 и метиленового синего (4 капли и 2 капли) – переход красно- фиолетового окрашивания до голубого, нейтрального красного – до синего окрашивания), наружных индикаторов (йодкрахмальной бумаги – до синего окрашивания) или потенциометрически (без применения мндикаторов). Параллельно проводят контрольный опыт.

Избыточная капля титранта NaNO2 реагирует с КI йодкрахмальной (йодидкрахмальной) бумаги в среде HCl с образованием йода I2 и потому йодкрахмальная бумага синеет. 2NaNO2 + 2KI + 4HCl I2 + 2NO + 2KCl + 2NaCl + 2H2O При использовании индикаторов титрование обычно проводят 3 раза первое титрование – пробное второе – медленное прибавление титранта NaNO2, особенно вблизи точки эквивалентности третье – слепая проба.

2. Алкалиметрия в среде органического растворителя Метод пригоден для количественного определения субстанций кислотного характера, которые мало растворимы в воде. Органический растворитель экстрагирует из водной фазы нерастворимую субстанцию и тем самым в процессе титрования не будет наблюдаться помутнение.

Сущность метода состоит в том, что навеску субстанции сульфаниламида (например, норсульфазола) растворяют в растворе спирта, нейтрализованному по тимолфталеину, (или используют водно- ацетоновый раствор) и титруют стандартным раствором натрий гидроксида NaOH в присутствии индикатора тимолфталеина.

Em = M.м.

3. Алкалиметрия, неводное титрование Этот метод используется для количественного определения фталазола, фтазина, салазопиридазина и др. Сущность методики (ГФ Х). Навеску субстанции фталазола (проявляет слабокислотные свойства) помещают в сухую коническую колбу, растворяют в диметилформамиде (ДМФА, основный растворитель), нейтрализованному непосредственно перед титрованием по тимоловому синему.

С этой целью к ДМФА прибавляют 2–3 капли тимолового синего (раствор тимолового синего в ДМФА имеет красно-вишневое окрашивание) и по каплям титрант – 0,1 М раствор NaOH в смеси метанола СН3ОН и бензена С6Н6 до синего окрашивания. При прибавлении субстанции сульфаниламида окрашивание становится желтым. Полученный раствор титруют 0,1 М раствором натрий гидроксида NaOH в смеси метанола и бензена С6Н6 (1:4) в присутствии индикатора тимолового синего до синего окрашивания.

Em = M.м./2

4. Ацидиметрия в присутствии органического растворителя. Этот метод можно использовать для количественного определения Na-солей сульфаниламидов – сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий, этазол-натрий и др. Титрование проводят стандартным раствором хлоридной кислоты HCl в присутствии органических растворителей (смесь спирта и ацетона) и индикатора метилового оранжевого (до розового окрашивания).

Химизм процесса в общем виде можно представить таким уравнением:

5. Броматометрия, обратное титрование, с йодометрическим окончанием 5. Броматометрия, обратное титрование, с йодометрическим окончанием Определенный обьем аликвоты исследуемого раствора субстанции помещают в колбу с притертой стеклянной пробкой, прибавляют избыток стандартного раствора калий бромата КBrO3, кристаллический калий бромид KBr, подкисляют кислотой хлоридной Р HCl (или сульфатной H2SO4), закрывают пробкой и оставляют на 15 мин, периодически перемешивая. KBrO3 + 5KBr + 6HCl = 3Br2 + 6KCl + 3H2O

Выделившийся бром Br2 реагирует с субстанцией сульфаниламида (реакция на бензеновое кольцо) с образованием дибромпроизводного:

Затем прибавляют раствор калий йодида KI. Не прореагировавший бром Br2 реагирует с калий йодидом KI с образованием иода I2: Br2 + 2KI = I2 + 2KBr Выделившийся йод I2 титруют стандартным раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 в присутствии крахмала до исчезновения синего окрашивания (прибавляют крахмал под конец титрования): I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6 I2 + 2е 2I– 2S2O32– – 2е S4O62– Параллельно проводят контрольный опыт. Еm = М. м./4

6. Йодохлорометрия, обратное титрование К определенному объему исследуемого раствора сульфаниламида прибавляют избыток стандартного раствора йодомонохлорида ICl, который реагирует с субстанцией согласно уравнению (йодирование бензенового цикла идет в свободных о-положениях от Н2N- группы):

Не прореагировавший йодомонохлорид ICl реагирует с калий йодидом KI с образованием йода I2, который титруют стандартным раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 (индикатор – крахмал). ICl + KI = I2 + KCl I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6 Параллельно проводят контрольный опыт. Еm = М. м./4

7. Аргентометрия, метод Мора Некоторые сульфаниламиды (напр., норсульфазол) легко образуют соли при титровании раствором AgNO3 (кислотные свойства сульфамидной группы –SO2– NH–): Некоторые сульфаниламиды (напр., норсульфазол) легко образуют соли при титровании раствором AgNO3 (кислотные свойства сульфамидной группы –SO2– NH–):

Как известно, при применении метода Мора необходима нейтральная среда. Образующаяся нитратная кислота HNO3 будет способствовать растворению Ag-соли (смещает реакцию влево). Поэтому титрование проводят в присутствии буры (натрий тетрабората декагидрат) Na2B4O7 10Н2О, которая нейтрализует HNO3: Na2B4O7 + 2HNO3 + 5Н2О = 4H3BO3 + 2NaNO3

В качестве индикатора используют раствор калий хромата K2CrО4. Титрование проводят до оранжево-красного осадка: избыточная капля титранта AgNO3 реагирует с индикатором K2CrО4 с образованием осадка Ag2CrО4 оранжево- красного цвета: 2AgNO3 + K2CrО4 Ag2CrО4 + 2КNO3 Еm = М. м.

8. Куприметрия Метод основан на способности сульфаниламидов образовывать окрашенные комплексы с щелочным раствором купрум сульфата CuSO 4. Поэтому к раствору Na-соли сульфаниламида прибавляют даже не титрованный раствор купрум сульфата CuSO 4 и натрий гидроксида NaOH.

Затем прибавляют раствор сульфатной кислоты H2SO4, которая приводит к разрушению комплекса и освобождению эквивалентного количества CuSO4. Потом прибавляют раствор калий йодида KI: 2CuSO4 + 4KI Cu2I2 + I2 + 2K2SO4 Выделившийся йод I2 титруют стандартным раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 в присутствии крахмала (прибавляют под конец титрования, до обесцвечивания раствора) : I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6 Em = 2М.м.

9. Гравиметрия после минерализации препарата При минерализации субстанции сульфаниламида с помощью концентрированной нитратной кислоты HNO3 или сплавления с 10-кратным количеством калий нитрата KNO3 Cульфур переходит в сульфат-ионы SO42.

Их количественно осаждают с помощью растворимой соли Бария ВаCl2: SO42– + Ba2+ BaSO4 Полученный осадок BaSO4 фильтруют, высушивают, прокаливают до постоянной массы и взвешивают. По массе BaSO4 вычисляют содержание сульфаниламида.

10. Метод Кьельдаля (классический) – определение Нитрогена в препарате. С этой целью субстанцию минерализуют кипячением в специальном приборе в присутствии K2SO4, CuSO4 и концентрированной сульфатной кислоты H2SO4. При этом Нитроген переходит в аммоний гидрогенсульфат NH4HSO4, который при взаимодействии со щелочью NaOH образует аммиак NH3: NH4HSO4 + 2NaOH NH3 + Na2SO4 + 2H2O

Полученный аммиак NH3 отгоняют в колбу- приемник с ортоборатной (борной) кислотой H3BO3: NH3 + H3BO3 NH4BO2 + H2O 2NH3 + 4H3BO3 (NH4)2B4O7 + 5H2O Образовавшиеся соли (метаборат NH4BO2 и тетраборат аммония (NH4)2B4O7) титруют стандартным раствором хлоридной кислоты HCl в присутствии смешанного индикатора (смесь метилового красного и метиленового синего (2:1): NH4BO2 + HCl + H2O NH4Cl + H3BO3 (NH4)2B4O7 + 2HCl + 5H2O 2NH4Cl + 4H3BO3 Эквивалентная масса препарата зависит от числа атомов Нитрогена в молекуле субстанции. Эквивалентная масса препарата зависит от числа атомов Нитрогена в молекуле субстанции.

11. Колориметрия Метод основан на получении окрашенных продуктов различных реакций (азокрасителей, комплексов с тяжелыми металлами и др.). 12. Спектрофотометрия в УФ- или видимой области спектра. Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укопоренном контейнере, в сухом, прохладном, защищенном от света месте. В. р. д. для взрослых внутрь 2 г. В. с. д. для взрослых внутрь 7 г.

Применение. Химиотерапевтические антибактериальные средства. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие, которое связано с нарушением образования микроорганизмами необходимых для их развития ростовых факторов – фолиевой и дигидрофолиевой кислот и других веществ, в молекулу которых входит п-аминобензойная кислота (ПАБК). Сульфаниламиды, которые по строению напоминают ПАБК, являются ее имитаторами, то есть используются микробной клеткой вместо ПАБК и тем самым нарушают в ней обменные процессы.

Действуют на стрепто-, пневмо-, стафило- и менингококки, кишечную палочку и поэтому широко применяются для лечения инфекционных заболеваний, вызванных этими возбудителями. Для достижения терапевтичесого эффекта сульфаниламиды необходимо принимать в дозах, достаточных для предупреждения использования микроорганизмами ПАБК, содержащейся в таканях. При недостаточных дозах или слишком раннем прекращении лечения возможно появление устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидов.

Необходимо учитывать, что некоторые препараты, в молекулу которых входит остаток ПАБК (например, новокаин), могут оказывать выраженное антисульфаниламидное действие. Многие сульфаниламидные препараты (стрептоцид, норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфадиметоксин и др.) относительно легко всасываются и быстро накапливаются в крови и органах в бактериостатических концентрациях и поэтому применяются для лечения различных инфекционных болезней.

Другие сульфаниламиды (фталазол, фтазин, сульгин) трудно всасываются, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях, выделяются преимущественно с калом, и поэтому применяются при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Уросульфан выделяется в значительных количествах почками и поэтому применяется преимущественно при инфекциях мочевых путей. К сульфаниламидам короткого действия (концентрация в крови уменьшается на 50 % менее чем за 8 часов) относятся: стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин.

Сульфазин – сульфаниламид среднего действия (концентрация в крови уменьшается на 50 % за 8– 16 часов). К препаратам длительного действия (депо-сульфаниламиды, концентрация в крови уменьшается на 50 % менее чем за 24–48 часов) относятся: сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин. Концентрация сульфалена – препарата сверхдлителного действия, сохраняется в крови до 7 дней. Скорость выведения из организма в значительной мере определяет величину дозы и частоту приема препарата. Плохо всасывающиеся препараты можно назначать одновременно с хорошо всасывающимися. Сульфаниламиды можно комбинировать с антибиотиками.

При приеме сульфаниламидов могут наблюдаться аллергические реакции и побочные явления: тошнота, рвота, дерматиты, нарушения функции почек. Вследствие плохой растворимости сульфаниламидов и их ацетильных производных (особенно в кислой моче), могут образовываться в почках кристаллы, которые могут закупорить мочевые пути. В связи с медленным выделением из организма возможно кумулирование побочных явлений (диспепсические явления, изменения крови, аллергические реакции). Поэтому рекомендуется принимать эти препараты только по предписанию врача. Для предупреждения указанных осложнений при приеме сульфаниламидов больные должны получать обильное щелочное питье.

Противопоказано применение указанных препаратов больным с токсико- аллергическими реакциями, возникающими при приеме какого-либо сульфаниламида. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,3 г и 0,5 г (стертоцид), 0,2 г и 0,5 г (сульфадиметоксим), 0,25 г и 0,5 г (норсульфазол, сульфадимезин, этазол), 0,5 г (сульфазин, уросульфан, сульфапиридазин, сульфамонометоксин), 0,2 г (сульфален), 0,35 г (бисептол); мазь и линимент стрептоцида и стрептоцида растворимого 5 %, сульфазина серебрянной соли 1 %; ампульный раствор этазол-натрия 10 % и 20 % в/в и в/м и сульфацил-натрия 30 % для иньекций, 20 % (очные капли); очные пленки с сульфапиридазин-натрием и др.