Выполнила: Колесникова Валерия 1

Чрезмерная консервация генетической информации, заключенной в отдельных генетических локусах, может быть вредной для организма и вида в целом: Запрограммированные изменения генов иммуноглобулинов – снова возникновения разнообразия антител; Высокий темп изменений некоторых генетических локусов у паразитических организмов, например у трипаносом, в результате которых меняется структура антигенных детерминант на поверхности их клеток; Генетическая изменчивость вируса гриппа; Наконец, абсолютный консерватизм в передаче генетической информации по вертикали сделал бы невозможным филогенетическое развитие организмов 2

Мутации – это наследуемые изменения последовательности ДНК (РНК) (процесс их возникновения – мутагенез). В зависимости от факторов, вызывающих мутации, последние принято разделять на спонтанные и индуцированные (однако существенных различий между ними нет): Спонтанные Возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды. Спонтанные мутации в эукариотических клетках возникают с частотой – на нуклеотид за клеточную генерацию. Индуцированные Возникают в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды. Среди важнейших мутагенных факторов, прежде всего, необходимо отметить химические мутагены – органические и неорганические вещества, вызывающие мутации, а также ионизирующее излучение. 3

В классификации, основанной на размерах сегментов генома, подвергающихся преобразованиям, мутации разделяют на геномные, хромосомные и генные. Геномные у организма-мутанта происходит внезапное изменение числа хромосом, кратное целому геному (результат – полиплоидизация). Хромосомные происходит как изменение числа отдельных хромосом в геноме (анеуплоидия), так и крупные перестройки структуры отдельных хромосом (хромосомная абберация). Генные В результате генных мутаций происходят замены, делеции и вставки одного или нескольких нуклеотидов, транслокации, дупликации и инверсии небольших участков ДНК (например, мутация 1 нуклеотида – точечная мутация). 4

Точечные мутации с заменой оснований разделяют на два класса: транзиции (замена пурина на пурин или пиримидина на пиримидин) и трансверсии (замена пурина на пиримидин или наоборот). Их последствия из-за вырожденности генетического кода : сохранение смысла кодона (синонимическая замена нуклеотида), изменение смысла кодона, приводящее к замене аминокислоты в соответствующем месте полипептидной цепи (миссенс-мутация) образование бессмысленного кодона с преждевременной терминацией (нонсенс-мутация). *** В генетическом коде имеются три стоп-кодона: амбер – UAG, охр – UAA и опал – UGA. 5

разделяют на две категории: мутации типа замен пар оснований и типа сдвига рамки считывания (frameshift). При это первичную мутацию иногда называют прямой мутацией, а восстанавливающую исходную структуру гена, – обратной мутацией, или реверсией. *** Возврат к исходному фенотипу у мутантного организма может происходить также и за счет супрессорной мутации, которая подавляет фенотипический эффект от другой мутации, происходящей в другой части гена или даже другого неаллельного гена(нон-сенс супрессия) 6

В основе мутаций на молекулярном уровне лежат две основные причины: ошибки репликации (замены, экспансия ДНК); мутагенные воздействия различной природы (ионизирующее излучение, химические мутагены экзогенного и эндогенного происхождения) 7

Ошибки синтеза; Сбой в 3 5-экзонуклеазной корректирующей активности полимеразы. Спонтанное разрушение N-гликозидной связи; 8

Теория минеши: Реакция происходит внутри дискретного объема, являющегося мишенью. Повреждения ДНК возникают как вследствие прямого попадания кванта излучения или элементарной частицы в молекулу, так и в результате вторичного действия иона, образовавшегося за пределами ДНК в некоем "чувствительном объеме". 9

Мутагены и промутагены (перед воздействием претерпевают метабалическую активацию) - химические соединения, встречающиеся в окружающей среде, обладают способностью взаимодействовать с ДНК или с ее низкомолекулярными предшественниками и вызывать мутации. Один из наиболее обширных классов – алкилирующие агенты, характеризующиеся типом переносимых групп (метильной, этильной или др.) и функциональностью(числом алкильных групп) Главным источник мутаций для алкилирования: алкилирование O-6 в гуанине и O-4 в тимине ДНК. Другими сайтами, алкилирование которых реже приводит к мутациям, могут быть: N-3 гуанина, N-1, N-3 и N-7 аденина, N-3 цитозина, N-3 и N-4 тимина. При этом спектр замен, возникающих под действием любого алкилирующего агента, как правило, специфичен. 10

11

Рассмотренные выше химические соединения изначально обладают мутагенной активностью Однако есть соединения, сами не несущие мутагенную активность, но приобретающие ее после серии биохимических превращений внутри организма под действием его ферментных систем(главная причина геннотоксичности многих веществ окружающей среды). ***Пример: образование 1,2-бензпирена: 12

Самопроизвольное дезаминирование цитозина с образованием урацила; Свободные радикалы кислорода (образуются в организме при нормальном метаболизме); Метаболиты нормальной микрофлоры человека. 13

14

Несмотря на обилие эндогенных и экзогенных мутагенов, лишь небольшая часть их взаимодействий с ДНК завершается образованием мутаций. Совокупность признаков организма, для которой характерна повышенная частота образования спонтанных мутаций, получила название мутаторного фенотипа. К образованию такого фенотипа приводят гены- мутаторы (системы репарации ДНК, кодирующие ферменты матричного синтеза нуклеиновых кислот). 15

Под экспансией ДНК понимают увеличение числа копий коротких повторяющихся последовательностей нуклеотидов внутри кластера при передаче генетической информации от родителей потомкам. Выделяют 2 класса: 1 класс резкое и стабильное увеличение числа копий определенных повторов ( 10) на фоне полного отсутствия обратного сокращения длин их кластеров. ассоциируются с болезнью Хантингтона, синдромом ломкости X-хромосомы, болезнью Кеннеди, миотонической дистрофией, спиноцеребральной атаксией типа I и рядом других неврологических заболеваний. 2 класс изменения затрагивают меньшее число повторов ( 4), а образование мутационных вставок и обратных делеций повторяющихся последовательностей происходит с одинаковой скоростью. Экспансия динуклеотидов CA или AT, относящаяся ко второму классу мутаций, ассоциируется чаще всего с наследственным раком кишечника. 16

В наследовании предрасположенности к экспансии ДНК имеет место импринтинг увеличение числа копий повторов у родителей до определенного порогового значения. ***Пример: синдром ломкости Х-хромосомы 17

а – с проскальзыванием ДНК-полимеразы; б – с участием отстающей цепи ДНК; в – с привлечением механизма конверсии генов 18

1. избыточные последовательности нуклеотидов ДНК, экранируя кодирующие последовательности нуклеотидов в геноме эукариот, принимают удар большей части химических мутагенов на себя, не допуская их попадания в такие локусы(альтруистическое ДНК); 2. организации ДНК в конкретных участках генома ; 3. многочисленные высоко- и низкомолекулярные ловушки мутагенов, важнейшими из которых являются: маннит, энкефалины, индолы, желчные кислоты и их производные, -токоферол, аскорбиновая кислота, тирозин, серотонин, а также ряд других соединений экзогенного и эндогенного происхождения; 4. система репарации. 19