ТЕМА ЛЕКЦИИ: АНТИБЛАСТОМНЫЕ (противоопухолевые) ЛС Лектор - Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та

ОПРЕДЕЛЕНИЕ: Антибластомные средства это препараты для этиотропного лечения: 1. Гемобластозов (нельзя лечить хирургически и Rō), 2. Метастазов, и 3. Солидных опухолей (в составе комбин. терапии) В РФ зарегистрировано > 200 антибластомных ЛС

КЛАССИФИКАЦИЯ I. Алкилирующие соединения 1) Производные хлорэтиламина: эмбихин, циклофосфан, сарколизин, пафенцил, допан, хлорбутин 2) Производные этиленимина: тиофосфамид, гексафосфамид, дипин, бензотэф 3) Эфиры дисульфоновых кислот: миелосан 4) Производные нитрозомочевины: нитрозо- метилмочевина, кармустин, ломустин, нидран, араноза

II. Антиметаболиты 1) Антагонисты фолиевой кислоты: метотрексат 2) Антагонисты пурина: меркаптопурин 3) Антагонисты пиримидина: фторурацил, фторафур, цитозар 4) Антагонисты дезоксицитидина – гемцитабин 5) Антагонисты тимидилат-синтетазы – ралтитрексид, томудекс

III. Противоопухолевые антибиотики оливомицин, рубомицин, адриамицин, митомицин С, дактиномицин (актиномицин Д), фарморубицин, карминомицин, блеомицин, блеомицетин, брунеомицин; IV. Ферментные препараты краснитин, l-аспарагиназа. V. Препараты растительного происхождения колхамин, винкристин, винбластин (розевин), подофиллин, тенипозид, этонозид.

VI. Гормональные и антигормональные ЛС 1) Препараты эстрогенов и их синтетические аналоги: синэстрол, хлортрианзин, фосфэстрол 2) Препараты гестагенов и их синтетические аналоги: оксипрогестерона капронат, провера (медроксипрогестерона ацетат) 3) Андрогенные препараты и их синтетические аналоги: тестостерона пропионат, медрастерона пропионат, метилтестостерон. Vertae

VI. Гормональные и антигормональные ЛС (продолжение) 4) Антиэстрогенные: тамоксифен 5) Антиандрогенные: ципротерона ацетат 6) Синтетические препараты, снижающие уровень кортикостероидов, но не являющиеся гормонами: хлодитан, аминоглютетемид (ориметан) 7) Гормоноцитостатики: эстрамустинфосфат, стилбостат

Фазы химиотерапии: 1. Индукция ремиссии (длится около месяца). Цель - нормализация гемопоэза в красном костном мозге с содержанием бластов не более 5%, нормальные показатели периферической крови, отсутствие физикальных проявлений лейкоза.

Фазы химиотерапии: 2. Консолидирующая терапия. Цели: - уничтожение оставшихся опухолевых клеток дальнейшей системной терапией; - предотвращение рецидива лейкоза в ЦНС путем применения препаратов, прони- кающих через гематоэнцефалический барьер, эндолюмбального введения цитостатиков и дистанционной - терапии.

Фазы химиотерапии: 3. Поддерживающая терапия. Это наиболее длительная фаза лечения. Цели: - сохранение достигнутой ремиссии; - проведение дополнительной терапии, необходимой для излечения. 4. Отмена противолейкозной терапии.

Полностью уничтожить опухолевые клетки можно с помощью повторных курсов лечения комбинированием препаратов. Такие комбинации известны по их акронимам: АБВД - адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин; ЭОПП - эмбихин, онковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон; ЭВПП - эмбихин (мустин), винбластин, прокарбазин, преднизолон; ЦАМП, ВАМП и др.

Клиническое излечение с помощью только лекарственных средств доказана для следующих опухолевых заболеваний: 1 - хорионэпителиома матки; 2 - лимфома Беркитта; 3 - семинома яичка; 4 - острый лимфолейкоз у детей; 5 - опухоль Вильмса.

В сочетании с хирургическим или лучевым лечением химиотерапия дает возможность добиться полного излечения при: 1 - опухоли Вильмса; 2 - опухоли Юинга; 3 - эмбриональной рабдомиосаркоме.

В ряде случаев химиотерапия позволяет добиться удлинения жизни больного: 1 - рак яичников 2 - рак молочной железы 3 - рак тела матки 4 - лимфосаркома; 5 - ретикулосаркома; 6 - лимфогрануломатоз; 7 - миеломная болезнь; 8 - нейробластома у детей.

Химиотерапия эффективна: 1) При первичной терапии диссеминированных опухолей (лейкозы). 2) Для уменьшения объема опухоли, не подлежащей хирургическому вмешательству или лучевой терапии; 3) Для разрушения отдаленных микрометастазов после успешно проведенного хирургического, лучевого или комбинированного лечения.

I. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ Синтетические противоопухолевые препараты, созданы в 30-е ХХ века в Германии в ходе подготовки ко второй мировой войне, когда проводились исследования по увеличению токсичности ядов нарывного действия - серосодержащих горчичных масел (иприта). Было обнаружено, что замещение атома серы на атом азота, т. е. переход к азотистым горчичным маслам (азотистый иприт), сопровождается желаемым повышением токсичности.

Показатель возросшей эффективности - исчезновение лимфоцитов и гранулоцитов из крови кроликов, в связи с чем и возникла идея о возможной эффективности этих веществ при лимфоидном раке. Азотистые иприты как противораковые вещества были впервые испытаны при экспериментальной лимфоме мышей. В качестве объектов исследования на человеке были выбраны больные лимфосаркомой в последней стадии заболевания, не поддающейся рентгеновскому воздействию. Исход лечения, продолжавшегося 10 дней у первого больного был обнадеживающим. Vertae

Однако по мере восстановления функции костного мозга опухоль вновь стала развиваться. Кроме того, после повторных курсов лечения опухоль приобрела устойчивость к препарату. Первые представители этой группы - эмбихин, ТиоТЭФ, миелосан, начали применяться уже в конце 40-х - начале 50-х годов ХХ века и используются до сих пор для лечения хронического миелолейкоза, лимфогранулематоза, опухолей яичников, молочных желез, легкого и ретинобластомы.

Механизм действия В водных растворах - легко диссоциируют с образованием высокореактивных катионов (карбониевых или сульфониевых), связывающихся с нуклеофильными группами метаболитов, нуклеиновых кислот и белков. Vertae

При этом 1. Образуются сшивки и разрывы в молекулах ДНК, а также сшивки между ДНК и ядерными белками. Это приводит к нарушению процессов репликации и транскрипции. 2. Алкилирование РНК приводит к нарушению белкового синтеза.

Проявлением цитотоксического действия алкилирующих соединений являются повреждение мембран: 1. Плазматической 2. Митохондриальной 3. Микросомальной. Vertae

Это приводит к гибели опухолевой клетки, однако наряду с опухолевыми клетками сильно страдают эпителий кишечника, клетки органов кроветворения и иммунной системы. Поэтому избирательность действия первых противоопухолевых препаратов алкилирующего типа была низкой. Как же можно увеличить избирательность действия алкили- рующих соединений? Vertae

Известно, что опухолевые клетки активнее нормальных клеток поглощают из плазмы крови и концентрируют в себе некоторые метаболиты. Поэтому для повышения избирательности действия противоопухолевых препаратов было предложено присоединять к ним аминокислоты, пурины, пиримидины и сахара. Vertae

Эта идея привела к созданию допана, сарколизина, асалина, лофенала, фопурина и др. средств с большей избирательностью действия, чем у их предшественников. С их внедрением в 60-е годы в онкологическую практику стало возможным получение длительных ремиссий и даже излечение больных семиномой, миеломой, лимфо- и ретикулосаркомами, опухолью Юинга, лимфогранулематозом, раком яичников.

Главный недостаток алкили- рующих ЛС - их высокая кишечная и гематотоксичность. Среди транспортных форм алкилирующих агентов самым широким спектром действия и меньшим влиянием на кроветворение обладает циклофосфан.

Циклофосфан (эндоксан, цитоксан) - триметиленовый эфир диамида фосфатной кислоты. При синтезе была использована идея «пролекарства» - препарат поступает в организм в неактивной транспортной форме, а затем в клетках опухоли превращается в активную форму.

Фармакокинетика циклофосфана Метаболизируется в печени, где при участии ферментов оксидаз образуется альдофосфамид. В нормальных тканях альдофосфамид подвергается ферментативному окислению с образованием неактивных метаболитов. В опухолях уровень альдегиддегидрогеназы снижен, и этим объясняется избирательность действия циклофосфана.

Побочные эффекты ЖКТ: при приеме высоких доз до 3,0 - тошнота, рвота, анорексия, стоматит, гепатит; Угнетение кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения; Урологические нарушения: стерильный геморрагический цистит Вследствие выведения с мочой продукта распада циклофосфана (акрелина) - задержка выведения мочи из-за усиления продукции антидиуретического гомона, рак мочевого пузыря; Кожные изменения: алопеция, гиперпигментация, поперечная исчерченность ногтей; Угнетение иммунитета; Легочный фиброз.

Миелосан Эфир метен-сульфо-оксилана. Цитотоксичность обусловлена взаимодействием с тиоловыми группами аминокислот и белков (а не с ДНК).

Побочные явления Угнетение кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения и анемия Эндокринные нарушения: аменорея, гинекомастия, гиперпигментация кожи. Легочная токсичность. Описан синдром бисульфанового легкого (миелосан - бисульфанмилеран). Он проявляется постоянным кашлем, нарастающей одышкой, обусловлен интраальвеолярной экссудацией фибрина с последующей органификацией.

Цис-дихлор-диамино-платина Комплексные соединения двухвалентной платины открыты в конце 60-х годов. Механизм действия идентичен с алкилирующими соединениями. Платина образует ковалентные сшивки между цепями ДНК, между ДНК и белками хроматина, что приводит к повреждению опухолевых клеток. Лимитируется применение платины почечной токсичностью.

II. АНТИМЕТАБОЛИТЫ 1. АНТИФОЛАТЫ. Для того, чтобы быстро делиться, опухолевая клетка нуждается в постоянном притоке строительного материала. Важнейшие из них - это восстановленные фолаты, пиридин-нуклеотиды и глутамин. Если вводить в организм ложные аналоги этих соединений, то можно вызвать дефицит строительного материала.

Это послужило стимулом к созданию в 50-е годы трех первых групп антиметаболитов: аналогов фолиевой кислоты аминоптерин, метотрексат аналогов глутамина азасерин, диазаоксонолейцин аналога никотинамида 6-аминоникотинамид и др.

Из них только метотрексат нашел клиническое приме- нение, сначала при лечении острых лейкозов, а затем хориокарциномы, остеогенной саркомы, рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого.

Метотрексат Механизм действия. Наиболее активный антифолат. Блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, ключевой фермент цикла фолиевой кислоты, препятствует превращению дигидрофолата в тетрагидрофолат, который необходим для синтеза пуринов и тимидилата. Необратимо связывается с ферментом и выключает все сопряженные с циклом фолиевой кислоты биосинтетические реакции, что ведет к гибели не только опухолевых, но и активно пролиферирующих нормальных тканей - эпителия кишечника, костного мозга. селезенки. Токсичность метотрексата для нормальных тканей может быть снижена с помощью лейковорина или тимидина.

Имеются 2 аспекта механизма действия метотрексата - антипуриновый и антипиримидиновый, результатом которых являются нарушения ресинтеза фолатов, требующихся для синтеза предшественников ДНК. Определены концентрации препарата, требующиеся для угнетения пиримидинового, а также пуринового синтеза, причем антипуриновый эффект метотрексата вызывает гибель клеток через короткий промежуток времени. В то же время концентрации вещества, необходимые для торможения лишь тимилатсинтетазы, не способны вызвать гибель клеток. Полагают, что антипуриновое действие препарата выше в опухолевых клетках, чем в нормальных.

На основе новых представлений о механизме действия метотрексата, предприняты попытки комбинировать его с тимидином (последовательное введение метотрексата, а затем 5- фторурацила) и использование высоких доз метотрексата с антидотом метотрексата лековерином. Лековерин, введенный через часа после метотрексата повышает терапевтический индекс последнего.

Фармакокинетика. Имеются 3 фазы выделении препарата: быстрая начальная фаза (45 мин.), затем вторая часа и третья - длительная фаза - в среднем 27 часов. Последняя фаза обусловлена метаболитами метотрексата. Они не имеют значения для угнетения синтеза дигидрофолатредуктазы. Свыше 50% лекарственного вещества выводится с мочой в течение 24 часов после введения.

2. Антагонисты пурина Среди большого числа антагонистов пурина наибольшее применение в онкологической практике получил 6-меркаптопурин (серосодержащий аналог гипоксантина).

Меркаптопурин Механизм действия меркапто- пурина связан с интенсивным его накоплением в опухолевых клетках, где он превращается в нуклеотид - Тиозиновую кислоту, которая подавляет биосинтез пуринов и тимидилата. Это ведет к блокаде синтеза ДНК и гибели клеток.

3. Антагонисты пиримидина Фторурацил Механизм действия. Важными для действия фторурацила явля- ются уридинфосфорилазный и тимидинфосфорилазный пути его биотрансформации. Метаболитами фторурацила (5-фторурацила) являются 5-фторуридин, 5- фтордезоксиуридин и их фосфаты.

Первым аспектом механизма действия фторурацила после его превращения во фторурацил- трифосфат является его включение в РНК, что нарушает посттранскрипционные процессы РНК.

Вторым очень важным аспектом действия препарата является ингибирование образу- ющимися метаболитами фтор- урацила тимидилатсинтетазы, ответственной за превращение дезоксиуридилевой кислоты в тимидилевую.

Фторафур Являясь транспортной формой фторурацила со своеобразной кинетикой, обеспечивает длительные невысокие концентрации фторурацила в тканях. Способен также вступать в ковалентную связь с макромолекулами клеток. Действует быстрее фторурацила на поврежденные клетки ЖКТ (уже через 24 часа), а фторурацил - позже 24 часов.

III. Противоопухолевые антибиотики В основе противоопухолевого действия всех антибиотиков лежат 2 эффекта: 1. Способны взаимодействовать с ДНК опухолевых клеток и вызывать дефекты в её структуре, приводящие к нарушениям процессов репликации и транскрипции. 2. Повреждают клеточную мембрану.

Наибольшей широтой противоопухолевого спектра действия обладает Адриамицин (адрибластин, дексорубицин)

IV. Ферментные препараты l-Аспарагиназа Механизм действия: под влиянием этого фермента происходит резкое снижение концентрации аспарагина в кровотоке и нарушается синтез белка в лейкозных клетках, не способных, в отличие от многих нормальных клеток, к синтезу аспарагина, из-за дефицита у них фермента аспарагинсинтетазы.

V. Алкалоиды Винбластин и винкристин получены одновременно и независимо друг от друга в Канаде и США. Винбластин Механизм действия: 1. Блокирует клеточный цикл в метафазе, нарушает синтез ДНК in vitro, но не in vivo. 2. Ингибирует синтез РНК и процессы полимеризации белка микротрубочек тубулина.

VI. Cинтетические препараты различных химических групп: Проспидин Механизм действия: Уменьшает ионную проницаемость плазматических мембран опухолевых клеток. Избирательность действия определяется различием в структуре и функциях плазматических мембран нормальных и опухолевых клеток. Возможно, что проспидин прямо и опосредованно взаимодействует с ДНК.

VI.4. Антиэстрогены Тамоксифен Механизм действия: конкурентно связывается с эстрогенными рецепторами. Комплексы тамоксифен-рецептор затем транспортируются в опухолевые клетки, где угнетают синтез ДНК.

VI.5. Антиандрогены Ципротеронацетат - антиандроген стероидной структуры. Механизм действия: угнетает образование комплексов дигидротесто- стерона с андрогенными рецепторами в клетках органов-мишеней, в том числе и в предстательной железе. Угнетает высвобождение гонадотропинов и снижает воздействие эндогенного тестостерона на опухолевый рост.

Флутамид Механизм действия: блокирует связывание андрогенов с ядрами клеток в целевых тканях. Используется при раке предстательной железы.

VI.6. Ингибиторы гормонов надпочечников Хлодитан Механизм действия: угнетая секрецию кортикостероидов, вызывает деструкцию нормальных и опухолевых тканей надпочечников.

Аминоглютетимид Механизм действия: ингибитор синтеза кортикостероидов в надпочечниках. Угнетает синтез кортизола и, в меньшей степени, других стероидов. Сильно угнетает превращение андрогенов в эстрогены.