ТЕМА ЛЕКЦИИ: НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ. НПВС. Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ - это болеутоляющие ЛС, ингибирующие циклооксигеназу. В отличие от наркотических анальгетиков - они не вызывают лекарственной зависимости, не угнетают дыхательный и кашлевой центры. В РФ доля НПВС –до 30% фарм.рынка.

Первые ННА - САЛИЦИЛАТЫ – лат. Salix alba - ива белая: Гиппократ ( до н.э лет назад) применял кору белой ивы при лихорадке и болях при родах. Авл Корнелий Цельс (1 век н.э.) – описал 4 классических признака воспаления и использовал экстракт коры ивы для уменьшения этих симптомов г. - из коры ивы выделен гликозид салицин 1838 г. - экстракция салициловой кислоты из коры ивы 1860 г. - синтез салициловой кислоты и ее применение при ревматизме (С.П.Боткин) 1869 г. – синтез ацетилсалициловой кислоты (химик «Bayer» Феликс Хофман) – для отца-ревматика, плохо переносящего горький вкус экстракта коры ивы г. – главный фармаколог «Bayer» Герман Дресер предложил название «Аспирин»: греч. а-отрицание, лат. spirea-таволга, указывая на синтетическое происхождение препарата.

I. АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИРЕТИКИ Парааминофенолы: Парацетамол = Ацетаминофен - ингибитор ЦОГ-3 (?), ингибитор свободнорадикальной экспрессии ЦОГ-2 в ЦНС (?). (Калпол, Панадол, Эффералган) – гепатотоксичный Пиразолоны: Метамизол (Анальгин) - гематотоксичный Производные антраниловой кислоты: Мефенамовая (мефенаминовая) кислота Производные гетероарилуксусной кислоты: Кеторолак – самый сильный (в инъекциях) + + Примечание: - безрецептурные препараты + Классификация современных ненаркотических анальгетиков: (токсичные препараты, плохо проникают в воспаленные ткани и полость суставов, оказывают центральные эффекты - анальгетический и жаропонижающий - для непродолжительного использования)

II. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВО- СПАЛИТЕЛЬНЫ СРЕДСТВА (НПВС) 1. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (риск осложнений > 30%) Салицилаты (арил-карбоновые кислоты): Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) - ЦОГ-1 (D min ) Ацетилсалицилат лизина (Ацелизин, Ласпал) Дифлунизал (Долобид) Пиразолидины: Фенилбутазон (Бутадион), Клофезон Производные индолуксусной кислоты: Индометацин (Метиндол), Сулиндак, Этодолак Производные фенилуксусной (арилуксусной) кислоты: Диклофенак (Вольтарен), Ацеклофенак (Аэртал) (проникают в очаг воспаления, оказывают центральные эффекты - анальгетический + жаропонижающий и периферические (в тканях) - противовоспалительный - можно длительно + +

Оксикамы (производные эноликовых кислот): Пироксикам, Теноксикам Производные пропионовой (арилпропионовой) кислоты: Ибупрофен (Нурофен); Напроксен – («Евростандарт» у детей); Кетопрофен (Кетонал, Фастум), Декскетопрофен. 2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения в %) Оксикамы : Мелоксикам - эффект через 8-12 часов. Коксибы : Целекокиб (Целебрекс), Рофекоксиб - кардиотоксичны 3. Преимущественые ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения 5-8 %) Производные сульфонанилида: Нимесулид (Нимулид) + ингибитор экспрессии ЦОГ-2 III. ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП Тизанидин, Клонидин: -2-АМ, тормозят выброс возбужд. АМК. Габапентин, Баклофен - агонисты ГАМКв - рецепторов. Глюкозамина сульфат и Хондроитина сульфат

Мелоксикам Диклофенак slow Ибупрофен Ацеклофенак СООН-NH2- Селективные и преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 Нимулид Кеторолак Индометацин – 1963 slow Пироксикам, Лорноксикам cелективные НПВП неcелективные НПВП Парацетамол ЦОГ-3 (?) АСК – 1898 Целекоксиб Рофекоксиб 1976 г. Салицилат , синтез Хинин – XVI в., Куллен R- R-R- Метамизол Фенилбутазон Дифлунизал Трамадол Морфин наркотики

ИНГИБИРОВАНИЕ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ (ЦОГ, СОХ, эндопероксид-простагландин-синтетаза) - ацилирование N-концевой группы серина 514 Механизм действия предложен в 1971 г. английский фармаколог J.R.Vane (Джон Роберт Вэйн). ФАРМАКОДИНАМИКА А-А и НПВС

Циклооксигеназа 11 Nov-1999 Exp. Method: X-ray Diffraction Resolution: 3.00 Å Получено из: Protein Database-RutgersProtein Database-Rutgers

PgE 2 А PgG 2 PgH 2 PgD 2 PgF 2 ЭНДОПЕРОКСИД- ПРОСТАГЛАНДИН- СИНТЕТАЗА (КФ ) 5000 ЕД = $212 ПРОСТАГЛАНДИН- ИЗОМЕРАЗА (КФ ) 1000 ЕД - $191 ПЕРОКСИДАЗА (КФ ) НПВП

Эффекты стимуляции Пг-рецепторов: БОЛЬ, ГИПЕРТЕРМИЯ, ВОСПАЛЕНИЕ ЭйкозаноидРецепторЭффекты ПГЕ 2 ЕР 1 Сокращение мышц бронхов и ЖКТ ЕР 2 Расслабление артериол, бронхов, ЖКТ ЕР 3 Сокращение мышц бронхов, матки, угнетение секреции желудочного сока, повышение секреции нейтральной слизи, торможение липолиза, снижение выделения медиаторов в ЦНС ПГF 2 FPСужение венул. Сокращение миометрия. ПГD 2 DPРасширение сосудов, антиагрегантный эффект, расслабление мышц матки и ЖКТ ПГI 2 IPРасширение сосудов кожи, антиагрегантный эффект TXA 2 TPСужение сосудов, агрегация тромбоцитов

ДОЗОЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС D Эффекты Интоксикация Противовоспалительный Урикозурический Аналгезия Нормотермия Антитромбоцитарный Осложнения Кома Коллапс. Дыхательная, почечная, печеночная недостаточность Гипопротромбинемия, лихорадка, дегидратация, метаболический ацидоз, центральная гипервентиляция, звон в ушах Кристаллурия, нефроз, повышение АД Ульцерогенный эффект Нарушения гемостаза, геморрагии Гиперчувствительность (энзимопатии) Аллергические реакции

1. Анальгетический эффект (снижение синтеза ПгЕ 2 и ПгF 2 ) при болях слабой и средней интенсивности - головная, зубная, менструальная боль, травмы мягких тканей, суставов и связок (лекарственные формы - для приема внутрь и для местного применения) При сильных болях (тяжелые травмы, спастические боли, в онкологии) эти НПВС могут применяться, но они уступают по обезболивающей активности наркотическим анальгетикам. (лекарственные формы - для парентерального применения) Угнетение синтеза, высвобождения, и инактивация ноцицептивных медиаторов (брадикинина, субстанции Р) Угнетение проведения болевых импульсов в спинном мозге Наиболее эффективны – Нимесулид, Кеторолак, Кетопрофен, Лорноксикам и Диклофенак в средних дозах (3-4 таблетки в сутки), длительность приема - до 5-7 дней. Наиболее безопасны - Нимесулид (1-6) +

2. Жаропонижающий эффект - снижение синтеза ПгЕ 1 в центре терморегуляции (в гипоталамусе) Эффект проявляется только на фоне лихорадки, сопровождается расширением сосудов кожи, потоотделением и увеличением теплоотдачи. Наиболее эффективны - Парацетамол и Нимесулид (средние дозы в 1-2 приема, не более 7 дней). Внимание: Метамизол и АСК у детей (до 5 лет) могут вызвать реактивный психоз +

3. Противовоспалительный эффект - синтеза ПгЕ 2, F 2 Эффект развивается при создании высоких концентраций НПВС в тканях – при длительном приеме максимально переносимых доз (8-12 таблеток в сутки). Угнетение синтеза и высвобождения, инактивация медиаторов воспаления (в том числе - ревм. фактора Угнетение аэробного тканевого дыхания - синтеза АТФ и энергетического обеспечения воспалительного процесса Угнетение ПОЛ - ограничение очага воспаления Угнетение фосфодиэстеразы, накопление цАМФ - стабилизация мембран лизосом - повреждения тканей Угнетение гиалуронидазы - повышенной проницаемости капилляров (грипп - «капилляротоксикоз»). Эффект максимально выражен - у НПВС.

4. Антиагрегационный эффект - это уменьшение «склеивания» друг с другом тромбоцитов и других форменных элементов крови (снижается риск тромбоза, но повышается риск кровотечения). Наиболее эффективный антиагрегант - Ацетилсалициловая кислота необратимо (на весь срок жизни тромбоцита дней) угнетает синтез ТрА 2 (проагреганта) в тромбоцитах. Синтез ПрI 2 (простациклина - антиагреганта) обратимо угнетается в эндотелии сосудов (на несколько часов). Следовательно, для того, чтобы развился антиагрегантный эффект, ацетилсалициловую кислоту надо принимать достаточно редко - 1 раз в сутки. В малых дозах Ацетилсалициловая кислота (по мг в сутки) удлиняет время кровотечения (у молодых и пожилых людей) В больших дозах АСК не влияет на агрегацию у молодых людей! Все НПВС угнетают синтез протромбина в печени - увеличивается время свертывания крови (гипокоагуляция).

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ (лекарственные формы) Энтеральные 1. Внутрь - таблетки, драже, суспензии, капсулы, капсулы-ретард (sustained-release) 2. Ректально - свечи (снижение биодоступности, проктит), ректальные капсулы Парэнтеральные 3. Местное нанесение - мази, пластыри 4. Внутримышечное введение - растворы нельзя вводить более 2-3 дней (некрозы) ! Биодоступность высокая - 90%

Все НПВС хорошо всасываются из ЖКТ, хорошо проникают в ЦНС (являются липофильными веществами) Большинство НПВС хорошо проникает в полость суставов (синовиальную жидкость) Практически полностью (на 90-98%) связываются с альбуминами плазмы крови, вытесняя при этом другие лекарственные средства Метаболизируются в печени, выделяются через почки (существует риск раздражения)

Большинство НПВС - короткоживущие соединения (Т 1/2 до 4 часов) Длительноживущие НПВС (Т 1/2 12 часов и более) - Пироксикам, Мелоксикам, Фенилбутазон (у больных с заболеваниями почек кумулируют - повышается риск токсического действия)

Для анальгезирующего и жаропонижающего действия - при простудных заболеваниях, головной, зубной, мышечных и суставных болях, дисменорее. Необходимо предупредить больного о том, что НПВС оказывают только симптоматическое действие, и при сохранении боли и лихорадки более чем на 5-7 дней, при ухудшении общего самочувствия они должны обратиться к врачу. +

При длительном приеме - любой новый для данного больного препарат - на 1-й прием - 1/4 - 1/2 дозы (таблетки) При хорошей переносимости в течение 2-3 дней суточную дозу можно повысить до максимальной Широта терапевтического действия - очень большая Наибольшая широта терапевтического действия – Нимесулид, Напроксен. Меньшая широта терапевтического действия - Ацетилсалициловая кислота, Фенилбутазон, Индометацин, Пироксикам, Парацетамол (10 таб.).

При длительном (недели, месяцы) курсовом приеме внутрь (при ревматических болезнях) - принимать сразу после еды При нерегулярном приеме (как анальгетики, жаропонижающие) - принимать за 30 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая 1/2 - 1 стаканом воды После приема внутрь - не ложиться в течение 15 минут (профилактика раздражения пищевода)

Раздражение слизистой ЖКТ особенно АСК, Индометацин и Пироксикам - эрозии у 20% Улучшение переносимости : 1. Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 Мелоксикам, Нимесулид, Целекоксиб 2. Прием синтетического аналога ПгЕ 1 (стимулятор синтеза защитной слизи) - Мизопростол, Сайтотек Менее эффективны: 3. Снижение дозы (АСК - по 325 мг) 4. Модификации способа введения - кишечно- растворимые формы, ректально, местно или парентерально, запивание содой, слизями и т.д.

Анемия особенно Индометацин, Метамизол, реже АСК - лейкопения, агранулоцитоз Аллергия, Бронхоспазм - блокада синтеза ПгЕ 1 (сокращение бронхов), активация синтеза лейкотриенов (отек бронхов) особенно - АСК Токсическое действие на печень особенно - Парацетамол (более 140 мг/кг), первые сутки - человек не чувствует себя больным, смерть - на 5 сутки

Токсическое действие на почки 1. Блокада синтеза ПгЕ 2 и простациклина - сужение сосудов почек и снижение почечного кровотока особенно - Парацетамол (чаще 1 таблетки в день), Индометацин, Фенилбутазон 2. Прямое раздражение ткани почек особенно АСК - интерстициальный нефрит 3. Задержка выведения мочевой кислоты особенно АСК - в суточной дозе до 4 г. В большей дозе АСК оказывает обратный эффект - урикозурическое действие

Токсическое действие на ЦНС 1. Прямое токсическое действие (судороги, снижение слуха) - особенно - Ацетилсалициловая кислота (смертельная доза - более 500 мг/кг одномоментно) 2. Печеночная энцефалопатия (синдром Рея) особенно - Ацетилсалициловая кислота (у детей до 5 лет в суточной дозе более 150 мг/кг) Токсическое действие на CCC - коксибы Слабость родовой деятельности Угнетение синтеза ПгЕ 2 и ПгF 2 ведет к торможению сокращений маточной мускулатуры

Язвенные заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона) с кровотечениями «в анамнезе» Тяжелые нарушения функции печени и почек («желтуха» - белки глаз, слизистая полости рта; отеки лица, пальцев на руках и боль в пояснице) Снижение количества гранулоцитов в крови (агранулоцитоз) Бронхиальная астма (затруднение выдоха) Индивидуальная непереносимость («аллергия», сыпь на руках, синие пятна на туловище и бедрах)

Одновременный прием двух и более НПВС НЕЦЕЛЕСООБРАЗЕН: Нет доказательств эффективности Происходит взаимное снижение уровней в тканях и крови (аспирин снижает уровень других НПВС) Возрастает риск побочных эффектов

НПВС усиливают эффекты: Противовоспалительное действие кортикостероидов, препаратов золота, хинолонов Обезболивающее действие наркотиков Сахароснижающих средств Непрямых антикоагулянтов НПВС повышают токсичность: Алкоголя Антибиотиков - аминогликозидов Сердечных гликозидов Летальная комбинация - Индометацин + Триамтерен НПВС ослабляют эффекты: Гипотензивных средств (задержка солей и воды)

Для потенцирования анальгетического эффекта к НПВС обычно добавляют: Спазмолитики: миотропного типа действия - Папаверин М-холинолитики - Атропина сульфат Противоаллергические (антигистаминные) средства Дифенгидрамин (Димедрол) Средства, улучшающие транспорт НПВС через ГЭБ в мозг и тонизирующие мозговые сосуды Кофеин, Алкалоиды спорыньи Витамины Аскорбиновая кислота «Типичные» комбинации - Баралгин, Пенталгин, Аскофен, Реопирин, «Литическая смесь»

Простудные заболевания, головная боль, боль в спине и суставах, дисменорея - НИМУЛИД Воспалительные заболевания (ревматизм) ДИКЛОФЕНАК Антиагрегант (ИБС, ЦВБ, похмелье) - АСПИРИН