Регуляция кровообращения

Механизмы локальной (местной) регуляции: Механизмы локальной (местной) регуляции: - эндотелий-зависимая регуляция; - метаболическая регуляция; - миогенный механизм. «Подправляют» влияние системных механизмов, исходя из потребностей в кровоснабжении конкретных органов и тканей Механизмы системной регуляции Механизмы системной регуляции (регулируют уровень системного артериального давления): нервные и гуморальные Направлены на регуляцию кровоснабжения жизненно важных органов (в первую очередь, головного мозга и сердца) Артериальное давление Общее периферическое сопротивление Минутный объем сердца (или «сердечный выброс» =× Нормальные значения: систолическое – до 130 мм рт.ст. дистолическое – до 85 мм рт.ст. 5 – 6 л/мин

Роль эндотелия в регуляции тонуса сосудов Почему нитроглицерин расслабляет гладкую мышцу сосудов и снижает артериальное давление? (Впервые он был использован для лечения стенокардии в 1867 г.) Почему физиологи долгое время не могли понять, как ацетилхолин и некоторые другие регуляторы влияют на тонус сосудов?

Как было доказано, что эндотелий секретирует регуляторные факторы (начало 80-х гг. XX века) Препарат сосуда без эндотелия: сокращение в ответ на ацетилхолин «Сэндвич-система»: при действии ацетилхолина наблюдается расслабление Измерение силы сокращения 1. «Сэндвич» - система 2. Система «донор-детектор»: определение времени жизни секретируемого вещества «Донор»: препарат сосуда с эндотелием, подвергается действию ацетилхолина «Детектор»: препарат сосуда без эндотелия, расслабляется под действием факторов, секретируемых эндотелием «донора» Ach Сосуд с эндотелием

Как было доказано, что эндотелий секретирует регуляторные факторы (начало 80-х гг. XX века) Препарат сосуда без эндотелия: сокращение в ответ на ацетилхолин «Сэндвич-система»: при действии ацетилхолина наблюдается расслабление Измерение силы сокращения 1. «Сэндвич» - система 2. Система «донор-детектор»: определение времени жизни секретируемого вещества «Донор»: препарат сосуда с эндотелием, подвергается действию ацетилхолина «Детектор»: препарат сосуда без эндотелия, расслабляется под действием факторов, секретируемых эндотелием «донора» Ach Сосуд с эндотелием Эндотелием секретируются: - Оксид азота (NO) - Продукты метаболизма арахидоновой кислоты - Эндотелин (пептид)

Ацетилхолин Брадикинин АТФ Субстанция Р Механические стимулы В эндотелии могут экспрессироваться две изоформы NO-синтазы (NOS): 1) Конститутивная (eNOS) – активность зависит от концентрации Са 2+ (функционирует в норме) 2) Индуцибельная (iNOS) (экспрессируется при воспалении, при повреждении эндотелия токсическими веществами, при шоковых состояниях т др): в 1000 раз активнее, Са 2+ -независима, вызывает неконтролируемое расширение сосудов (например, при шоке) Кроме того, существуют нейрональная и митохондриальная изоформы Синтез и механизм действия NO Фосфодиэстераза (разрушает цГМФ) Ингибируется препаратом силденафил Эндотелий Гладкая мышца Растворимая гуанилат- циклаза Расслабление

Ацетилхолин Брадикинин АТФ Субстанция Р Инсулин Механические стимулы цГМФ активирует протеинкиназу G. Это приводит: К активации К + -каналов, гиперполяризации мембраны гладкомышечной клетки, закрытию Са 2+ -каналов и к уменьшению концентрации Са 2+ в цитоплазме; К повышению активности Са 2+ -насосов наружной мембраны и ретикулума; К снижению способности миозина активироваться при повышении Са 2+ («уменьшению чувствительности сократительного аппарата к Са 2+ »). Т.е. действие протеинкиназы G в основном направлено на те же «мишени», что и действие протеинкиназы А Эндотелий Гладкая мышца Растворимая гуанилат- циклаза Расслабление Синтез и механизм действия NO Фосфодиэстераза (разрушает цГМФ) Ингибируется препаратом силденафил

Циклооксигеназа - COХ1 (конститутивная) - COХ2 (индуцибельная – появляется при воспалении) Фосфолипаза A 2 Фосфолипиды мембраны Арахидоновая к-та Простациклин (PGI 2 ) Другие простагландины (PGF 2 PGE 2 PGD 2 ) Тромбоксан (TХA 2 ) (образуется главным образом в тромбоцитах) Простагландин Н 2 Простациклин стимулирует аденилатциклазу, что ведет к расслаблению гладкой мышцы сосудов, торможению агрегации тромбоцитов и их адгезии к эндотелию Синтез и метаболизм арахидоновой кислоты Тромбоксан – функциональный антагонист простациклина (выделяется из активированных тромбоцитов) Вызывает сокращение сосудов и агрегацию тромбоцитов Эффекты простагландинов очень разнообразны (могут вызвать как сокращение, так и расслабление гладкой мышцы сосудов) Липоксигеназа Лейкотриены

Циклооксигеназа - COХ1 (конститутивная) - COХ2 (индуцибельная – появляется при воспалении) Фосфолипаза A 2 Фосфолипиды мембраны Арахидоновая к-та Простациклин (PGI 2 ) Другие простагландины (PGF 2 PGE 2 PGD 2 ) Тромбоксан (TХA 2 ) (образуется главным образом в тромбоцитах) Простагландин Н 2 Простациклин стимулирует аденилатциклазу, что ведет к расслаблению гладкой мышцы сосудов, торможению агрегации тромбоцитов и их адгезии к эндотелию Синтез и метаболизм арахидоновой кислоты Тромбоксан – функциональный антагонист простациклина (выделяется из активированных тромбоцитов) Вызывает сокращение сосудов и агрегацию тромбоцитов Эффекты простагландинов очень разнообразны (могут вызвать как сокращение, так и расслабление гладкой мышцы сосудов) Глюкокортикоиды Нестероидные противо- воспалительные препараты (аспирин, парацетамол) Липоксигеназа Лейкотриены

Препро- эндотелин Ангиотензин II Вазопрессин (AVP) Цитокины Активные формы кислорода NO Простациклин ANP (предсердный натрийуретический гормон) IP3R IP3 СОКРАЩЕНИЕ Са 2+ ЭНДОТЕЛИН ЭНДОТЕЛИН: Пептид, секретируемый эндотелием Состоит из 21 а/к остатка Имеет 2 типа рецепторов: ЕТ А и ЕТ В эндотелин- превращающий фермент Эндотелин-1 Избыточная продукция эндотелина (ЕТ-1) - это одна из причин развития артериальной гипертензии Гладкомышечная клетка ET B Эндотелиальная клетка Активация ЕТ В – рецепторов приводит к повышению синтеза NO и расслаблению сосуда (отрицательная обратная связь) Фосфолипаза С TrpIleIleAspLeuHisCysTyrValPheCys CysCysSer Glu Ser Ser Leu Met Asp Lys NH 2 CO 2 Big ET PLC – фосфолипаза С IP 3 –инозитол-3-фосфат

«Антиконстрикторное действие эндотелия» Механический фактор (влияние потока крови) Эндотелин (небольшое количество) NO РЭ РЭ РМ РМ РАССЛАБЛЕНИЕ Агрегация тромбоцитов АДФ, серотонин NO Простациклин Другие простагландины Ангиотензин II, вазопрессин, норадреналин, тромбин и др. Р Э – рецепторы на эндотелии Р М – рецепторы на гладкой мышце В НОРМЕ эндотелий : способствует расширению сосудов; препятствует образованию тромбов; препятствует разрастанию гладкой мышцы

При многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы (атеросклерозе, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и др.): 1) нарушается «барьерная» роль эндотелия»; 2) нарушается способность эндотелия секретировать факторы, вызывающие расслабление гладкой мышцы «Антиконстрикторное действие эндотелия» При этом наблюдаются: повышение секреции сосудосуживающих факторов (эндотелина); усиление агрегации и адгезии тромбоцитов, повышение риска образование тромбов; усиление пролиферации клеток гладких мышц и гипертрофии стенки сосуда. В НОРМЕ эндотелий : способствует расширению сосудов; препятствует образованию тромбов; препятствует разрастанию гладкой мышцы «Дисфункция эндотелия» Механический фактор (влияние потока крови) Эндотелин (небольшое количество) NO РЭ РЭ РМ РМ РАССЛАБЛЕНИЕ СОКРАЩЕНИЕ Агрегация тромбоцитов АДФ, серотонин При дисфункции эндотелия – секреция большого кол-ва эндотелина Нарушение эндотелиаль- ного барьера NO Простациклин Другие простагландины Ангиотензин II, вазопрессин, норадреналин, тромбин и др. Р Э – рецепторы на эндотелии Р М – рецепторы на гладкой мышце

Рабочая (активная) гиперемия Рабочая (активная) гиперемия – увеличение притока крови к работающему органу (или к группе клеток в пределах этого органа) Рабочая гиперемия в мышцах голени человека при ритмической работе Увеличение кровотока во время расслабления мышц Уменьшение кровотока во время сокращения мышц Скелетные мышцы Распределение сердечного выброса в покое и при нагрузке

Рабочая (активная) гиперемия Рабочая (активная) гиперемия – увеличение притока крови к работающему органу (или к группе клеток в пределах этого органа) Рабочая гиперемия в мышцах голени человека при ритмической работе В головном мозге – локальное увеличение кровотока в работающей области (общий мозговой кровоток практически не изменяется) Введение в кровь короткоживущих изотопов (133 Xe), измерение радиоактивности в различных зонах коры больших полушарий Слабое раздражение кожи руки В покое Движение руки Чтение Принятие решения Речь Интенсивный счет в уме Болевое раздражение Увеличение кровотока во время расслабления мышц Уменьшение кровотока во время сокращения мышц Распределение сердечного выброса в покое и при нагрузке Скелетные мышцы

Метаболическая регуляция тонуса сосудов: основной механизм рабочей гиперемии ( (обеспечивает соответствие кровоснабжения уровню метаболической активности ткани) Увеличение активности ткани Накопление тканевых метаболитов Расширение сосудов Увеличение кровотока Снижение активности ткани Вымывание тканевых метаболитов Сужение сосудов Уменьшение кровотока «Метаболические факторы»: К + (активация Na/K- ATPазы, открытие K ir каналов) Н + Лактат-ионы АТФ и Аденозин Снижение рО 2 – открытие К АТФ каналов Повышение рСО 2 Простагландины Эти факторы вызывают расслабление гладкой мышцы сосудов, а также тормозят секрецию медиаторов из симпатических волокон, что приводит к дополнительному расширению сосудов

Параболический профиль ламинарного потока крови в сосуде Напряжение сдвига на эндотелии (shear stress): Второй механизм рабочей гиперемии – поток-зависимая дилятация σ - напряжение сдвига; η – вязкость крови; Q – объемная скорость кровотока; r – внутренний радиус сосуда. Двухфазное увеличение кровотока при рабочей гиперемии икроножной мышце кошки, вызванное раздражением двигательного нерва Фаза 1: расширение мелких сосудов под влиянием метаболитов Фаза 2: расширение крупных сосудов (исчезает после разрушения эндотелия)

Параболический профиль ламинарного потока крови в сосуде Напряжение сдвига на эндотелии (shear stress): Второй механизм рабочей гиперемии – поток-зависимая дилятация σ - напряжение сдвига; η – вязкость крови; Q – объемная скорость кровотока; r – внутренний радиус сосуда. Двухфазное увеличение кровотока при рабочей гиперемии икроножной мышце кошки, вызванное раздражением двигательного нерва Фаза 1: расширение мелких сосудов под влиянием метаболитов Фаза 2: расширение крупных сосудов (исчезает после разрушения эндотелия) В покое В конце 1-й фазы В конце работы Снижение проводимости сосудов только мелких артериол (которые подвергаются действию метаболических факторов) не может обеспечить необходимого увеличения кровотока. Необходимо расширение и сравнительно крупных артериальных сосудов. Такая координация обеспечивается поток-зависимой дилятацией.

Авторегуляция кровотока: Авторегуляция кровотока: если уровень активности органа не изменяется, то кровоток через него поддерживается (более или менее) постоянным, несмотря на изменения системного артериального давления Механизмы: 1.Метаболический (наиболее характерен для головного мозга) 2. Миогенный (наиболее характерен для почки) Обеспечивает независимость кровотока через орган от колебаний системного АД «Более»: в почке и головном мозге «Менее»: в желудочно-кишечном тракте, коже, жировой ткани

Сужение изолированной артериолы сердца в ответ на увеличения давления Удаление эндотелия не влияет на сужение артериолы Миогенный механизм: Миогенный механизм: (реакция Бейлисса): cужение сосудов в ответ на увеличение растяжения давлением Механизм: растяжение мембраны гладкомышечной клетки активация механочувствительных каналов вход в клетку Na + и Ca 2+ деполяризация и сокращение Артериола с введенными канюлями Гладкая мышца расслаблена Гладкая мышца сокращается в ответ на растяжение

1. Регулируют АД по принципу отрицательной обратной связи 2. «Работают» на разных интервалах временной шкалы 3. Имеют разные значения коэффициента обратной связи (feedback gain), который определяет качество компенсации первичного изменения АД Коэффициент обратной связи = A/B (feedback gain) Системные механизмы, регулирующие уровень артериального давления (АД) Отклонение АД Компенсация в результате работы регуляторного механизма А В Нескомпенси- рованное отклонение Ренин- ангиотензи- новая система Альдостерон Хеморефлекс Барорефлекс Реакция на ишемию ЦНС Почечный механизм Фильтрация- реабсорбция жидкости в капиллярах Коэффициент обратной связи (feedback gain) Время: Секунды Минуты Часы Сутки Изменение АД

Повышение АД в ответ на ишемию ЦНС (реакция Кушинга ) В данном эксперименте вызвана повышением внутричерепного давления. Защитная роль: обеспечивает кровоснабжение мозга при кровопотере Но: приводит к нежелательному повышению АД при травме мозга, внутричерепных кровоизлияниях, отеке мозга Механизмы кратковременной регуляции АД - реализуются с участием вегетативной нервной системы; - «срабатывают» быстро (в течение нескольких секунд); - если уровень АД отклоняется надолго, адаптируются и начинают регулировать АД на этом новом, измененном уровне 1. Реакция на ишемию ЦНС 2. Артериальный барорецепторный рефлекс 3. Рефлексы с рецепторов сердца и легких (с рецепторов «низкого давления») 4. Хеморефлекс (будет рассмотрен в лекции «Физиология дыхания»).

Частота импульсов в одиночном афферентном нервном волокне, идущем от барорецептора каротидного синуса, тем выше, чем выше средний уровень АД Барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса («барорецепторы высокого давления») Свободные нервные окончания, воспринимают растяжение стенки сосудов Дуга аорты Барорецепторы дуги аорты Барорецеп- торы ка- ротидных синусов Наружная сонная артерия Внутренняя сонная артерия Общая сонная артерия В ЦНС по блуждающему нерву (X) В ЦНС по языкоглоточному нерву (IX) Пульсации АД в аорте Средний уровень АД (мм рт.ст.) Время (с)

Схема работы артериального барорефлекса Артериального давления СердцеСосуды Уменьшение сердечного выброса и общего периферического сопротивления сосудов, нормализация АД Продолговатый мозг Детектор Эффекторы Барорецепторы Координирующий центр Афферент- ные пути Эфферентные пути

Афферентные и эфферентные пути артериального барорефлекса Каменис- тый ганглий Узловатый ганглий Продолговатый мозг Афферентные пути Вазомоторная и кардиостимулирующая области Двойное ядро (n. ambiguus) Ядро одиночного пути Дорсальное двигательное ядро вагуса Кардио- ингибиторная зона Грудной и поясничный отделы спинного мозга Бульбоспинальные эфферентные пути Преганглионарные симпатические волокна СимпатическиеПарасимпатические Чувстви- тельные Интер- нейроны Надпочечник (мозговое вещество) Сердце Венулы Дуга аорты Каротидный синус Артериолы Постганглионарные симпатические волокна Ганглий Преганглионарные Постганглионарные Блуждающий нерв (X) Языкоглоточ- ный нерв (IX)

Буферная роль артериального барорефлекса: уменьшение отклонений АД от среднего уровня («снижение вариабельности АД») Примеры регистрации АД у собак с интактными барорецепторами и через 2-3 недели после денервации барорецепторов дуги аорты и каротидных синусов Гистограмма распределения значений АД, зарегистрированных в течение суток В норме После денервации В норме После денервации Уровень АД (мм рт.ст.) % встречаемости Артериальное давление (мм рт.ст.)

Рецепторы типа А расположены преимущественно в стенке правого предсердия; рецепторы типа В - в устьях нижней и верхней полых вен ЭКГ Тип А (возбуждаются при сокращении предсердия) Тип В (возбуждаются при заполнении предсердия кровью) Верхняя полая вена Нижняя полая вена Правое предсердие Рецепторы предсердий («барорецепторы низкого давления») Измеряют объем крови Также представляют собой свободные нервные окончания

РЕФЛЕКС БЕЙНБРИДЖА: изменение частоты сокращений сердца в ответ на растяжение предсердий, легочных и полых вен (при увеличении притока крови к сердцу) Увеличение венозного возврата, растяжение вен и предсердия Сердечно- сосудистый центр Направленность изменения ЧСС зависит от того, какой дополнительный объем жидкости вводится с сердце. При введении небольшого объема ЧСС увеличивается (в результате торможения вагусных и усиления симпатических влияний на сердце). При введении большого объема жидкости ЧСС снижается. При сильном повышении венозного возврата рефлекс Бейбриджа начинает конфликтовать с артериальным барорефлексом

РЕФЛЕКС БЕЙНБРИДЖА: изменение частоты сокращений сердца в ответ на растяжение предсердий, легочных и полых вен (при увеличении притока крови к сердцу) Ослабление симпатических влияний Расслабление сосудов почек, уменьшение реабсорбции Na + и воды, увеличение диуреза Увеличение секреции предсердного Na + -уретического гормона Увеличение венозного возврата, растяжение вен и предсердия Гипофиз Сердечно- сосудистый центр Снижение секреции вазопрессина Кроме того, рецепторы низкого давления запускают реакции, направленные на выведение жидкости из организма

Изменения параметров гемодинамики у человека при изменении положения тела: в основном запускаются рецепторами низкого давления АД = СВ ОПС

Может снижаться в результате активации дыхания В начале работы – торможение вагусных влияний, затем «подключаются» симпатичсекие Изменения гемодинамики при физической нагрузке Однонаправленное изменение АД и ЧСС: сдвиг установочной точки барорефлекса

1. Разные «команды» к сосудам (паттерн команд формируется гипоталамусом) «Мышечные» «Кожные» Активность постганглионарных симпатических волокон (у.е.) АД (мм рт.ст.) ЧСС (уд/мин) Почему активация симпатической нервной системы при оборонительной реакции или умеренной физической нагрузке не приводит к сужению сосудов скелетных мышц, тогда как сосуды кожи и внутренних органов при этом суживаются? Разнонаправленные изменения активности симпатических волокон, иннервирующих сосуды мышц и кожи, у человека при оборонительной реакции ("White-Coat" Effect ) 2. Разные рецепторы на постсинаптических клетках 3. Кроме того, при физической нагрузке сосуды мышц расширяются под влиянием метаболитов

Рефлекс Гольтца (активация рецепторов внутренних органов, висцеро-кардиальный рефлекс) «Негомеостатические» рефлексы А также рефлексы, обусловленные активацией «соматических рецепторов» (болевых рецепторов кожи, рецепторов мышц и сухожилий). Рефлекс Даньини-Ашнера

Промежуточные (по времени) регуляторные механизмы 1.Изменение фильтрации-реабсорбции жидкости в капиллярах – согласно закономерностям Старлинга-Лэндиса (как следствие, изменение объема крови) 2. Гормоны: Адреналин и норадреналин из мозгового вещества надпочечников Вазопрессин (антидиуретический гормон) – сужение сосудов Натрийуретический предсердный пептид – расширение сосудов Ангиотензин – сужение сосудов «Условно гуморальные» (в основном оказывают паракринное действие): Эндотелин Оксид азота АТФ, АДФ Гистамин Брадикинин Тромбин

4. Ангиотензин II (8 а/к) : сужение сосудов; стимуляция секреции альдостерона; активация симпатической нс; облегчение секреции норадреналина из симпатических нервов; стимуляция жавжды; гипертрофия клеток сердца и сосудов Действие симпатической НС через 2 -рецепторы (при ее рефлекторной активации вследствие снижения АД) Ренин-ангиотензин- альдостероновая система 3. Ангиотензин - превращающий фермент (АПФ): в эндотелии капилляров легких Ингибиторы АПФ (капотен, эналаприл и др.) используются для лечения артериальной гипертензии 2. Ангитензиноген – (продуцируется печенью) Ангиотензин I (10 а/к) - неактивен 5. Альдостерон – выброс из коры надпочечников, усиление обратного всасывания Na +, увеличение объема крови (конкуренция с предсердным пептидом) 1. Ренин – фермент, вырабатываемый почками Снижение давления крови Повы- шение давления крови

Долговременная регуляция АД осуществляется почечным механизмом Влияние артериального давления на скорость мочеотделения В норме При нарушении работы почки Повышение АД (расстройство) Увеличение скорости мочеотделения Уменьшение объема жидкости в организме Уменьшение объема крови Уменьшение минутного объема сердца Уменьшение АД (компенсация) Длительно АД может иметь только такой уровень, при котором скорость мочеотделения равна скорости поступления жидкости в организм Выделение/поступление жидкости

Минутный объем сердца (л/мин) Частота сердечных сокращений (уд/мин) Ударный объем (мл/ сокращение) Монотонно растет (может увеличиваться в 5 раз по сравнению с состоянием покоя) Монотонно растет (торможение вагусных, усиление симпатических влияний) Сначала растет (усиление симпатических влияний), но затем перестает расти, несмотря на симпатическую стимуляцию: при высокой ЧСС сердце не успевает наполняться кровью (работает закон Франка-Старлинга) Интенсивность нагрузки (% от максимального потребления О 2 ) Увеличение минутного объема сердца происходит за счет изменения частоты сердцебиений и ударного объема Изменения показателей работы сердца при физической работе на велоэргометре с возрастающей мощностью МО = УО×ЧСС