Общая фармакология

Фармакология Базисная Базисная Клиническая Клиническая

Клиническая фармакология Фармакокинетика Фармакокинетика Фармакодинамика Фармакодинамика Безопасность Безопасность Фармакогенетика Фармакогенетика Фармакоэпидемиология Фармакоэпидемиология Фармакоэкономика Фармакоэкономика Разработка лекарств Разработка лекарств Рациональная фармакотерапия Рациональная фармакотерапия

Фармакокинетика – судьба лекарства в организме человека Что организм делает с лекарством?

Фармакокинетика 0 этап - Освобождение от лекарственной формы, растворение 0 этап - Освобождение от лекарственной формы, растворение І этап - Абсорбция (всасывание) І этап - Абсорбция (всасывание) ІІ этап - Распределение ІІ этап - Распределение ІІІ этап - Метаболизм ІІІ этап - Метаболизм IV этап - Элиминация (выведение) IV этап - Элиминация (выведение)

Пути введения лекарств в организм Энтеральный Энтеральный оральный в кишечник помощью зондов или фистула кишечник помощью зондов или фистул сублингвальный ректальный Парентеральный Парентеральный внутрисосудистый подкожный внутримышечный аппликационный ингаляционный ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ Системное (резорбтивное)Системное (резорбтивное) Топическое (локальное, местное)Топическое (локальное, местное)

Абсорбция Лекарство размер молекулы размер молекулы ли по/гидрофильность ли по/гидрофильность полярность полярность рН рН Организм площадь всасывающей поверхности площадь всасывающей поверхности рН среды рН среды степень гидратации степень гидратации состояние микроциркуляции состояние микроциркуляции

Изучение «эффекта еды» для ли пофильных лекарств Жирный завтрак: Яичница из 2 яиц Яичница из 2 яиц 2 ломтика бекона 2 ломтика бекона 2 тоста с маслом 2 тоста с маслом 120 грамм картофельного пюре 120 грамм картофельного пюре 250 мл молока 250 мл молока 1000 кал, 50 % из жира 1000 кал, 50 % из жира

Абсорбция Водная диффузия Липидная диффузия Белки- переносчики - PGP (MDR-1) - MDR-5 Эндо/ экзоцитоз

pH сред организма

Связывание с белками плазмы Кислые и нейтральные Кислые и нейтральные альбумины Слабые основания Слабые основания глобулины ли попротеидыли попротеиды 1-кислый гликопротеид 1-кислый гликопротеид форменные элементы крови форменные элементы крови

Превращение (биотрансформация)

Биотрансформация (метаболизм) препарат Фаза IФаза II активный метаболит неактивный метаболит активный конъюгат неактивный конъюгат Липофильное Гидрофильное

Биотрансформация II фаза Лекарство

ЭКСКРЕЦИЯ часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ метаболиты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки метаболиты после биотрансформации в желудке и кишечнике Выводятся только : гидрофильные молекулы полярные молекулы Важная роль отводится состоянию органов метаболизма и экскреции

Влияние на CYP450/субстраты CYP450 ФАКТОРЫ ВЛИЯНИЯ 1A2 (активация) 1A2 (активация) шашлык курение (смолы, а не никотин)курение (смолы, а не никотин) цветная капуста цветная капуста 2С9 (ингибирование) 2С9 (ингибирование) Клюква Клюква 2E1 (активация) 2E1 (активация) Алкоголь Алкоголь 3A4 3A4 Грейпфрут (ингибирование)Грейпфрут (ингибирование) Зверобой (активация)Зверобой (активация) СУБСТРАТЫ (ЛЕКАРСТВА) 1A2 1A2 Кофеин Кофеин Тамоксифен Тамоксифен Парацетамол Парацетамол Варфарин Варфарин АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (Аспирин)АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (Аспирин) 2С9 2С9 Целекоксиб Целекоксиб Ибупрофен Ибупрофен Лозартан Лозартан S-варфаринS-варфарин 2E1 2E1 Парацетамол Парацетамол 3A4 3A4 Парацетамол Парацетамол Амиодарон Амиодарон Диазепам Диазепам Верапамил Верапамил Силденафил Силденафил

Взаимодействие лекарств и пищи Антагонисты кальция, статины, ингибиторы фосфодиэстеразы (силденафил), анксиолитики, иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус) Грейпфрутовый сок сок + Резкое увеличение токсичности! = Варфарин + Клюквенный сок сок = Риск кровотечений! Антидепрессанты (ингибиторы МАО) + Сыр, соевый соус, куриная печень, квашенная капуста, изюм = Гипертонический криз, сопровождающийся аритмией и делирием! Тетрациклины, препараты железа + Молочные продукты = Образование хелатных комплексов, отсутствие эффекта терапии.

Взаимодействие лекарств и алкоголя Этиловый спирт Средства, угнетающие ЦНС (гипнотики, седативные, наркотические анальгетики) Потенцирование эффекта ЛС, угнетение ЦНС, АД Цефалоспорины, нитроимидазолы, метронидазол, хлорамфеникол Дисульфирамопо удобные реакции Ингибиторы МАО Коллапс, тахиаритмии Сердечные гликозиды, петлевые и тиазидные диуретики Фатальные тахиаритмии

Фармакодинамика Что лекарство делает с организмом?

ФАРМАКО ДИНАМИКА Механизм действия Фарм. эффекты главные Фарм. Эффекты побочные

Виды «мишеней» для лекарств в организме РЕЦЕПТОРЫИОННЫЕ КАНАЛЫФЕРМЕНТЫ ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ ГЕНЫ

Взаимодействие веществ со специфическими рецепторами «Вещества не действуют, если не фиксируются» (П. Эрлих) Взаимодействие веществ со специфическими рецепторами «Вещества не действуют, если не фиксируются» (П. Эрлих) Рецептор – активная группировка макромолекул, с которыми взаимодействует вещество; рецепторы, обеспечивающие проявление действия лекарства - специфические Рецептор – активная группировка макромолекул, с которыми взаимодействует вещество; рецепторы, обеспечивающие проявление действия лекарства - специфические Агонисты, или миметики; возбуждают рецептор (обладают химическим сродством и внутренней активностью) Агонисты, или миметики; возбуждают рецептор (обладают химическим сродством и внутренней активностью) - Полные агонисты (опиоидные рецепторы - морфин) - Частичные агонисты (опиоидные рецепторы - бупренорфин) Антагонисты, или блокаторы; блокируют рецептор (есть химическое сродство, но нет внутренней активности) Антагонисты, или блокаторы; блокируют рецептор (есть химическое сродство, но нет внутренней активности) - Конкурентные (связываются с активным центром рецептора) - Неконкурентные (имеют другие участки связывания) Агонисты-антагонисты (на одни подтипы рецепторов действуют как агонисты, на другие – как антагонисты; пентазоцин – агонист δ- и κ-опиоидных рецепторов, но антагонист μ-опиоидных рецепторов) Агонисты-антагонисты (на одни подтипы рецепторов действуют как агонисты, на другие – как антагонисты; пентазоцин – агонист δ- и κ-опиоидных рецепторов, но антагонист μ-опиоидных рецепторов) рецепторлиганд Р ионы Р Р Р GG Ф Ф Р ЯДРО синтез иРНК клеточная мембрана

Лекарства Пролекарства и лекарства Традиционные и инновационные Хиральные и чистые Фитопрепараты Орфанные и блокбастеры Оригинальные и венерические Нанолекарства Аллопатические и гомеопатические Рецептурные и безрецептурные Синтетические и природные

Оптическая стереоизомерия, или хиральность, присуща примерно 2/3 всех молекул, существующих в природе. Традиционная технология изготовления большинства лекарств предполагает получение рацематов (смеси L- и D- энантиомеров в соотношении 1:1). Тенденция « chiral switch » («переключение на хиральные молекулы») На данный момент только 15% всех ЛС выпускаются в виде чистых энантиомеров. Хиральность ЛС или когда молекула смотрится в зеркало..

Хиральность и фармакологическая активность рацемат (вызывает периферические отеки) кетамина гидрохлорид D-форма (ЦНС ) L-форма (ЦНС ) амлодипин «Novrad» «Darvon» S-форма («чистый» антигипертензивный Эффект, в 1000 раз активнее R-энантиомера D-форма – наркотический анальгетик L-форма – противокашлевое средство центрального действия пропоксифен

Количество лекарственных препаратов в мире более 350 тысяч (точно количество оценить практически невозможно). Арсенал практикующего врача наименований. Отношение МНН и торговых названий в мире Насыщенность и динамизм фармацевтического рынка

Дигоксин (суп кардиотонические дозы) – эпилепсия, резистентная к антиконвульсантам Дигоксин (суп кардиотонические дозы) – эпилепсия, резистентная к антиконвульсантам Диакарб – синдром ночного апноэ Диакарб – синдром ночного апноэ Ацетилсалицил овая кислота – лечение некоторых форм рака толстой кишки Ацетилсалицил овая кислота – лечение некоторых форм рака толстой кишки Особенность современной фармакотерапии Давно известные лекарства применяются по новым показаниям

Совершенствование лекарственных форм Улучшение фармакокинетических параметров и терапевтической эффективности (например, ли посомы) Улучшение фармакокинетических параметров и терапевтической эффективности (например, ли посомы) От лекарственных форм сне модифицированным высвобождением к формам с модифицированным высвобождением (rapid release, slow release) От лекарственных форм сне модифицированным высвобождением к формам с модифицированным высвобождением (rapid release, slow release) Формы с улучшенными фармакокинетическими параметрами Формы с улучшенными фармакокинетическими параметрами терапевтические лекарственные системы, в том числе самопрограммирующиеся (инсулин содержащие системы, реагирующие на содержание инсулина в крови) терапевтические лекарственные системы, в том числе самопрограммирующиеся (инсулин содержащие системы, реагирующие на содержание инсулина в крови) терапевтические лекарственные системы с адресной доставкой лекарственных веществ терапевтические лекарственные системы с адресной доставкой лекарственных веществ Особенность современной фармакотерапии

Эволюция ферментных препаратов 1900 г.1983 г.1991 г г. I поколениеII поколениеIII поколениеIV поколение

Поколения ферментных препаратов для заместительной терапии Поколения ферментных препаратов для заместительной терапии I–II поколение III поколение 60-e годы 80-e годы Таблетки, покрытые оболочкой Спансулы c управляемой скоростью высвобождения

IV поколение 90-e годы Минимикросферы Поколения ферментных препаратов для заместительной терапии

Спасибо за внимание!