Противопротозойные, противоглистные лекарственные препараты

Противопротозойные средства – это ЛС, подавляющие жизнедеятельность простейших и применяемые при лечении протозойных инфекций (> 1000 видов): лямблиоз, трихомоноз, токсоплазмоз, амебиаз, баланти- диаз, малярия, лейшманиоз и др.

Противомалярийные средства химиотерапевтические ЛС, применяемые для лечения и химиопрофилактики малярии. Возбудители малярии - плазмодии: - трехдневной - Р. vivax и Р. ovale, - тропической - Р. falciparum, - четырехдневной - Р. malariae. Малярийный плазмодий проходит два цикла развития: бесполый - шизогония (в организме человека) и половой - спорогония (в теле комара).

В соответствии с рекомендациями ВОЗ различают: 1. Средства для купирования клинических признаков малярии (лихорадки). 2. Средства для радикального лечения малярии. 3. Средства для личной химиопрофилактики - радикальные (каузальные) и клинические (паллиативные). 4. Средства для общественной профилактики. 5. Средства для межсезонной профилактики.

Противомалярийные средства: 1. Шизотропные (шизонтоцидные) ЛС - на бесполые формы: А. Гематошизотропные (кровяные шизонтоциды, протозоацидные) активны в отношении бесполых эритроцитных форм - прекращают их развитие в эритроцитах или препятствуют ему (купируют клинику). Б. Гистошизотропные (тканевые, или внеэритроцитарные шизонтоциды) – действуют на ранние преэритроцитные формы (в печени), и на формы, которые сохраняются в организме вне эритроцитов в латентном состоянии на протяжении периода, предшествующего отдаленным проявлениям малярии, вызываемой Pl. vivax и Pl. Ovale (болезнь Брилля). 2. Гамотропные ЛС - на половые формы в период их развития в крови зараженного человека: А. Гамонтоцидные - вызывают гибель половых форм Б. Гамостатические – повреждают половые формы плазмодия.

Хинин - для всех форм P.falciparum, включая резистентные к хлорохину, кроме умеренно устойчивых штаммов в Юго-Вост. Азии) Механизм действия - обладает неспецифическим токсическим действием на эритроцитарные формы плазмодиев Тип действия - шизонтоцидный Показание –лечение тропической М. Препарат 1-го ряда при полирезистентной (к хлорохину, пириметамину/сульфадоксину и мефлохину), и «завозной» М. Побочное действие - шум в ушах, тошнота, рвота, бессоница, маточные кровотечения. При передозировке («цинхонизм») - головная боль и другие нарушения со стороны ЦНС, коллаптоидные реакции. У лиц с недостаточностью глюкозо-6-ФДГ - гемоглобинурийная лихорадка.

Хлорохин (Сhloroquine, Делагил, Хингамин) + иммунодепрессивный, противовоспалительный и антиаритмический эффекты – наиболее широко применяемый для лечения и профилактики. Эффективен в отношении всех форм P.vivax и P.malariae, эритроцитарных форм большинства штаммов P.falciparum (сейчас – часто резистентность), тканевых форм дизентерийной амебы. Механизм действия - подавляет синтез ДНК и РНК в шизонтах Тип действия - шизонтоцидный. Фармакокинетика: Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C max в крови через 2-6 ч. Постоянный уровень в плазме - через 7 дней после начала приема. Легко проникает через ГЭБ и плаценту. В раз сильнее накапливается в эритроцитах с плазмодиями Выделяется почками (медленно, на 50% в неизмененном виде). Подкисление мочи ускоряет выведение, подщелачивание - снижает. T 1/ суток.

Показания для хлорохина - индивидуальная профилактика и лечение всех видов малярии, внекишечного амебиаза, в составе комбинированной терапии при хронической и подострой формах СКВ, склеродермии, ревматоидном артрите, поздней кожной порфирии, экстрасистолия, пароксизмальная форма мерцательной аритмии. Ограничения к применению: дефицит глюкозо-6-ФДГ, ретинопатия, эпилепсия, хронический алкоголизм. Противопоказания: P.vivax в Новой Гвинее, Индонезии, Мьянме (Бирме), Вануату. P.falciparum – в Африке. Гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек, выраженные поражения сердечной мышцы (с нарушением ритма), болезни крови, нервной системы, псориаз, порфиринурия, заболевания сетчатки и роговицы глаза, беременность. Побочное действие: чаще - со стороны ЖКТ (снижение аппетита, боль в животе) + головная боль, головокружение, расстройства сна. При длительном назначении - помутнение роговицы, нарушение зрения, поседение волос, дерматиты, фотосенсибилизация. Редко - поражения миокарда и мышц, снижение АД, психозы, судорожные припадки, лейкопения, тромбоцитопения.

Гидроксихлорохин Hydroxychloroquine, Плаквенил В отличие от хлорохина - не оказывает гамонтоцидного действия на P. falciparum. (возбудитель тропической м.). Фармакодинамика: Нарушает редупликацию ДНК, синтез РНК и утилизацию гемоглобина эритроцитарными формами плазмодия. Фармакокинетика: После приема внутрь быстро и полностью всасывается. C max достигается через 1-2 часа. Накапливается в тканях с высоким уровнем анаболизма: печень, почки, легкие, селезенка (в этих органах концентрация превышает плазменную в раз), ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах и тканях, богатых меланином. Проходит через плацентарный барьер. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. T 1/ ч. Экскретируется преимущественно почками (до 25% в неизмененном виде) и с фекалиями (менее 10%).

Показания: малярия, РА, СКВ, БА, синдром Шегрена. Противопоказания: гиперчувствительность, поражение печени, почек, костного мозга, ЦНС и сердца, патология сетчатки, психоз, порфирия, беременность, кормление грудью (на время лечения прекращают), детский возраст (исключается длительная терапия). Побочное действие: эмоциональная лабильность, головная боль, нистагм, судороги, отек роговицы, диспигментация сетчатки, атрофия зрительного нерва, уменьшение проводимости и сократимости миокарда, нарушение нейромышечной проводимости, понижение массы тела, алопеция, диспепсия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (у пациентов с дефицитом глюкозо-6-ФДГ), дерматиты.

Пириметамин Рyrimethamine, Дараприм, Хлоридин - Ингибирует дигидрофолатредуктазу, нарушает образование тетрагидрофолиевой кислоты и останавливает катализируемые процессы (перенос одноуглеродистых фрагментов). Эффективен в отношении токсоплазм, лейшманий, малярийных плазмодий (P. falciparum, P. vivax, P. malariae). Влияет на бесполые эритроцитарные, тканевые преэритроцитарные формы и повреждает гамонты всех видов плазмодия, блокирует спорогонию в организме комара и препятствует циклическому распространению малярии; устойчивость плазмодий к пириметамину развивается быстро. Фармакокинетика: Прием внутрь, Cmax - через 2-7 ч. Длительно циркулирует в крови (в течение 1 нед после однократного применения). Накапливается в почках, печени, селезенке. T 1/ ч. Выводится почками, частично в виде метаболитов. Небольшое количество экскретируется с грудным молоком.

Показания: малярия (лечение и профилактика) токсоплазмоз. Противопоказания: гиперчувствительность заболевания кроветворных органов и почек I триместр беременности кормление грудью (на время лечения исключено) грудной возраст (до 2 мес). Побочное действие: - при дозе 75 мг и выше - нарушения сердечного ритма, гематурия, - в более высоких дозах - циркуляторный коллапс, изъязвления в полости рта, мегалобластная анемия, лейкопения, атрофический глоссит, у новорожденных с врожденным токсоплазмозом - гиперфенилаланинемия, при длительном лечении токсоплазмоза - риск развития опухолей.

Низкомолекулярные 5-нитро-имидазолы ПРЕПАРАТЫ Метронидазол (60-е гг.) Тинидазол Секнидазол Орнидазол (90-е гг.) Ниморазол Панидазол, Ронидазол R 1 CH 2 CH 2 OH СН 2 СН 2 SO 2 C 2 H 5 СH 2 CH(OH)CH 3 СH 2 CH(OH)CH 2 Cl T 1/2 7 11, Биодоступность 90 %, проникновение в ткани, жидкости и внутрь клеток– 70-94% от уровня в крови. ТС мах = 2 часа. Связь с белками – 15% Выведение метаболитов: Почки – 65 % Желчь – 22 % J01XD03 Атом галогена в молекуле орнидазола обеспечивает ему высокую биодоступность, способность проникать внутрь клеток и преодолевать микробную резистентность. (СН 3 )

Восстановление нитрогруппы микробными нитроредуктазами в анаэробных условиях Синтез свободных радикалов, повреждающих ДНК Нарушение репликации и транскрипции ДНК Угнетение синтеза белка и деградация микробной ДНК Нарушение клеточного дыхания МЕХАНИЗМ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИМИДАЗОЛОВ

Спектр активности: Простейшие Трихомонады (Trichomonas vaginalis), Лямблии (Lamblia intestinalis, Giardia lamblia), Амебы (E.histolytica), Лейшмании (Leishmania spp.). Облигатные и факультативные анаэробы (Грам «+», Грам «-», микроаэрофилы) Бактероиды (включая Bacteroides fragilis), Клостридии (включая Clostridium difficile), Фузобактерии, Эубактерии, Пептострептококки, Пептококки (P.niger), Гарднереллы (G.vaginalis). Не влияет на: аэробные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и прионы Орнидазол

Трихомоноз, бак.вагиноз, неспецифический уретрит, лямблиоз, балантидиаз, амебиаз. Периоперационная профилактика при интраабдоминальных вмешательствах. Анаэробные или смешанные аэробно- анаэробные инфекции различной локализации: брюшная полость; малый таз; кожа; мягкие ткани; кости и суставы; нижние дыхательные пути; полость рта; ЦНС и др. Показания к назначению

Отличия Орнидазола от Метронидазола Эффективность при трихомониазе % (у метронидазола – %) Безопасность: лучшая переносимость. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не нужна коррекция дозы. Не увеличивает интервал Q-T, не аритмогенен. Нет сульфирамоподобных реакций на алкоголь. Удобство применения: Более короткий курс лечения (не 7 дней, а 5 дней).

Механизм действия - подавляет окислительное фосфорилирование. Тип действия - амебоцидный Особенности фармакокинетики - плохо всасывается из кишечника. Нежелательные побочные действия: 1)диарея 2) неврит зрительного нерва

Наряду с подавлением бактерий оказывают подавляющее действие и на амебы. Действие тетрациклинов на амебы является непрямым - поскольку Entamoeba hystolytica является анаэробом, её существование в кишечнике зависит от бактерий, поглощающих кислород. Подавление этих бактерий под действием тетрациклина вторично увеличивает содержание кислорода в кишечнике, что губительно для Entamoeba hystolytica.

Алкалоид ипекакуаны. Механизм действия: 1) повреждение ядер, повреждение цитоплазматической мембраны 2) подавление биосинтеза белка на рибосомах Тип действия - амебоцидный Особенности применения - вводят только парентерально (внутримышечно), т.к. из-за раздражающего действия на слизистую оболочку желудка может вызвать рвоту. Показания - все формы амебиаза, кроме ситуаций, связанных с вегетированием амеб в просвете кишечника (при такой локализации амеб эметин неэффективен). Нежелательные побочные действия: 1) диспепсия 2) аритмия, тахикардия, гипотония, кардиальгия 3) нейротоксичность (тремор, мышечная слабость, невральгия) Противопоказания: 1) органическая патология сердца 2) органическая патология почек

АКРИХИН Механизм действия - подобен механизму действия хингамина Спектр действия - помимо противолямблиозного действия обладает противолейшманиозным действием, а также оказывает влияние на некоторые гельминты (на ленточные черви). Нежелательные побочные действия: 1) желтое окрашивание кожи 2) возбуждение ЦНС

СОЛЮСУРЬМИН Механизм действия - активным компонетом является 5-валентная сурьма, которая взаимодействует с сульфгидрильными группами тиоловых ферментов лейшманий. Тип действия - лейшманиостатическое Показания - висцеральный лейшманиоз Нежелательные побочные действия - диспепсия

Противогельминтные ЛС – средства, парализующие нервно- мышечную систему или подавляющие метаболизм паразитирующих в организме человека червей (гельминтов, известно > 250 видов). Наиболее известные гельминтозы человека (инвазии): аскаридоз, энтеробиоз, тениоз, фасциолез.

Противоглистные средства (по механизму действия): 1. Клеточные яды: четыреххлористый этилен. 2. Нарушающие функцию нервно-мышечного аппарата у нематод: пирантела памоат, пиперазин, дитразин, левамизол, нафтомон. 3. Парализующие нервно-мышечную систему преимущественно у плоских червей (цестод) и разрушающие их покровные ткани: фенасал, битиопол. 4. Тормозящие энергетические процессы гельминтов - аминоакрихин, пирвиния памоат, левамизол, мебендазол.

Механизм действия: 1) подавляет активность фумаратредуктазы, вызвает энергодефицит гельминтов 2) нарушает процессы деполяризации мышечных клеток, вызывает развитие нервно- мышечного блока у гельминтов - что нарушает их способность удерживаться в кишечнике и приводит к их выведению из кишечника. Показания: 1) аскаридоз (оказывает выраженный эффект при этом гельминтозе) 2) энтеробиоз (гельминтоз, вызванный острицами) 3) некоторые внекишечные гельминтозы (филяриотоз - относительно низкая эффективность)

Механизм действия - оказывает парализующее действие на гельминтов, в остальном так же как левамизол (усиленное выделение гельминтов из кишечника) Показания: 1) аскаридоз 2) энтеробиоз (оказывает наиболее выраженный эффект)

Механизм действия - вызывает стойкую контрактуру мышц гельминтов, в остальном также как левамизол и пиперазина адипинат - усиленное выведение гельминтов из кишечника. Особенности действия - плохо всасывается из ЖКТ, обладает слабо выраженным послабляющим эффектом. Показания: 1) аскаридоз 2) анкилостомидоз (оказывает более выраженный эффект)

Мебендазол (Вермокс) широкий спектр Препятствует синтезу клеточного тубулина, нарушает утилизацию глюкозы и тормозит образование АТФ у гельминтов. Медленно и неполно (5-10% дозы) всасывается из ЖКТ. T 1/2 - 2,5-5,5 ч. В крови на 90% связывается с белками. Накапливается в жировой ткани, печени, личинках гельминтов. Более 90% дозы выводится в неизмененном виде через ЖКТ. Показания - энтеробиоз, аскаридоз, анкилостомидозы, стронгилоидоз, трихоцефалез, множественные нематодозы, тениоз, капилляриоз, гнатостомоз, трихинеллез, смешанные гельминтозы. Эхинококкоз, альвеококкоз (личиночные стадии)

Побочное действие - головная боль, нарушение функций ЖКТ, нейтропения, выпадение волос (при высоких дозах), аллергические реакции: сыпь, зуд. Противопоказания - гиперчувствительность, НЯК, болезнь Крона, дисфункция печени, транзиторное повышение активности аминотрансфераз, ЩФ и мочевины крови, снижение уровня Hb, беременность, кормление грудью (на время лечения следует прекратить грудное вскармливание), детский возраст до 2 лет.

Характеризуется еще более широким спектром антигельминтного действия - эффективен при большинстве кишечных нематодозов, внекишечных цестодозах. В высоких дозах оказывает эффект даже при эхинококкозе. Особенности фармакокинетики: 1) плохо всасывается 2) метаболизируется в печени 3) выводится почками Особенности применения - не требует специальной диеты и применения слабительных средств. Нежелательные побочные действия: 1) диспесия 2) аллергия 3) цефальгии 4) абдоминальные боли

Механизм действия - вызывает паралич мускулатуры гельминта за счет угнетения действия ГАМК. Особенности фармакокинетики - хорошо всасывается из ЖКТ, достигает максимальной концентрации в крови через 3 часа. Показания: 1) поражения глаз микрофилляриями 2) трихинеллез 3) стронгилоидоз Нежелательные побочные действия: 1) гипертермия 2) головокружение и цефальгия 3) гипотония 4) аллергия вплоть до развития бронхоспазма и даже анафилактического шока

Пирантел Pyrantel, Гельминтокс, Комбантрин, Немоцид - Действует только на круглых червей - на мускулатуру кишечных нематод путем деполяризации их нервно- мышечного соединения и блокады действия холинэстеразы - вызывает паралич мускулатуры. Показания - энтеробиоз, анкилостомидоз, некатороз, трихоцефалез (в меньшей степени). Действует на половозрелых, и на неполовозрелых особей обоего пола, не действует на личинки во время их миграции в тканях. Практически не абсорбируется в ЖКТ и выделяется кишечником (более 50% - в неизмененном виде). Противопоказания - гиперчувствительность, печеночная недостаточность, беременность. Побочное действие - тошнота, рвота, диарея, анорексия, головная боль, головокружение, сонливость, кожная сыпь.

Особые указания - не назначают со слабительными. Меры предосторожности - не следует комбинировать с пиперазином.

Празиквантель (Азинокс, Билтрицид) - Активен в отношении шистосом и трематод, свиного, бычьего и карликового цепней, широкого лентеца и др. Повышает проницаемость мембран клеток гельминтов для ионов кальция, что вызывает генерализованное сокращение мускулатуры паразита, переходящее в стойкий паралич, ведущий к гибели гельминта. Фармакокинетика: Быстро и полно всасывается в ЖКТ. Cmax - через 1-3 ч. T 1/2 - 0,8-1,5 ч Выводится почками: за 24 часа экскретируется 72%. Показания - клонорхоз, описторхоз, шистосомоз, цистицеркоз, нейроцистицеркоз, дифиллоботриоз, гименолепидоз, метагонимоз, парагонимоз, тениоз.

Ограничения к применению Кормление грудью (должно быть прекращено). Нет сведений о безопасности у детей до 4 лет. Противопоказания - гиперчувствительность, глазной цистицеркоз, поражение печени, беременность. Побочное действие - головокружение, головная боль, сонливость, диспептические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея с примесью крови и др.), повышенная потливость, аллергические реакции. Слабительное при приеме не назначают. Сидеть на теплом горшке!

Механизм действия: 1) нарушает окислительное фосфорилирование у гельминтов, что ведет к энергодефициту и развитию паралича гельминта (снижается способность к удержанию в кишечнике) 2) снижает устойчивость покровов червя к действию кишечного сока (развивается частичное переваривание гельминта) Показания - кишечная локализация цестод (кроме свиного цепня - при инвазии им фенасал противопоказан из-за опасности развития цистецеркоза). Особенности фармакокинетики - плохо всасывается из ЖКТ. В сочетании со слабительными эффективность фенасала снижается. Нежелательное побочное действие - диспепсия.

Является клеточным ядом. За 1-2 дня до применения назначается диета с исключением жиров и алкоголя, но богатая углеводами. Через 15 минут после применения назначают солевое слабительное для удаления остатков перхлорэтилена и погибших гельминтов.

Диэтилкарбамазин Diethylcarbamazine, Хлоксил Показания к применению: гельминтозы печени (описторхоз, фасциолез, клонорхоз). Способ применения и дозы: цикл лечения - 2 дня. Через 1 ч после легкого завтрака (стакан сладкого чая, 100 г белого хлеба) больной принимает препарат внутрь в виде порошка (в 1/2 стакана молока). Дневная доза 0,1-0,15 г/кг массы тела (6-10 г взрослому); принимают по 2 г через каждые 10 мин. За 2 дня больной получает г препарата. Побочное действие - боли в области печени, головокружение, сонливость, аллергические реакции. Противопоказания - заболевания печени, поражения миокарда (сердечной мышцы), беременность.