Антибиотики Антибиотики ( продолжение) Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы Аминогликозиды Макролиды Тетрациклины Линкозамиды Гликопептиды Полимиксины Хлорамфеникол

Цефалоспорины Лидеры по частоте клин.применения Высокая эфективность Низкая токсичность Б/видное действие в отношении делящихся МО Перекрестная аллергия с β-ЛА Отсутствие активности в отношении энтерококков, метициллинорезистентных Staph.,L.monocytogenes, КНС*

Сравнительная характеристика спектра действия цефалоспоринов I II III IV Гр + St. aureus /+++ ++/- ++ Streptococci /- ++ Enterococci Анаэробы Clostridii ++++/- + + Bacteroides fragilis -+/++/- - Цефоперазон сульбактам* -

Активность ЦС в отношении Гр- МО H.influenzae -+++/+ +++ E. coli Klebsiella Serratia - +/- +++ Proteus mir Ps.aerugin. - --/

Фармакокинетика ЦС Всасывание п/о – от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефадроксил, цефаклор) Распределение – везде, кроме предстательной железы желчь (цефтриаксон, цефоперазон) внутриглазная жидкость (цефуроксим, цефтазидим) ГЭБ (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим) Метаболизм –практически не метаболизируются (цефотаксим –образование активного метаболита) Выведение – в основном почками (цефтриаксон и цефоперазон –печенью и почками) t½ часа Цефиксим, цефтибутен – 3-4 часа Цефтриаксон – до 8,5 час.

Показания ЦС I поколения Периоперационная профилактика в хирургии Внебольничные инфек-ции кожи и мягких тканей Стрептококковый тонзиллофарингит (препарат II ряда) цефазолин, цефазолин, цефалексин цефалексин

Показания ЦС II поколения Внебольничные инфекции ВДП и НДП Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей Инфекции МВП ( в том числе дети и беременные –цефуроксим аксетил, цефаклор) Периоперационная профилактика в хирургии (цефуроксим)

Показания ЦС III-IV поколения Внебольничная инфекция: острая гонорея (цефотаксим, цефтриаксон) острый средний отит (цефтриаксон) Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции: НДП, МВП кожи, мягких тканей, костей, суставов интраабдоминальные инфекции менингит, сепсис на фоне нейтропении и иммунодефицита инфекции, вызванные Ps. aeruginosa

Нежелательные реакции ЦС Аллергические реакции Кровь: редко эозинофилия, лейкопения, нейтропения,гемолитическая анемия, гипопротромбинемия (цефоперазон) ЦНС: судороги Печень: активности трансаминаз (цефоперазон), холестаз (цефтриаксон в б.д.) ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, ПМК Местные реакции: болезненность, инфильтр. Другие : кандидоз оральный и вагинальный

Лекарственные взаимодействия ЦС Антациды А/коагулянты и антиагреганты Алкоголь Аминогликозиды Петлевые диуретики всасывание риск кровотечений тетурамоподобная р-я риск нефротоксичности ______ ______

Карбапенемы Имипенем+ циластатин (тиенам)* Меропенем (меронем)* Биапенем Панипенем

Общая характеристика карбапенемов Мощное б/видное действие на делящиеся МО - связывание ПСБ 2 и 3 типов - быстро проникают через наружную мембрану МО (низкая м.м., амфотерность) Активны в отношении большинства клинически значимых МО (!)-ультра широкий спектр Наличие выраженного ПАЭ в отношении Гр- МО Резерв для тяжелых поли резистентных нозокомиальных инфекций Зависимость б/цидного эфекта от кратности введения, а не от дозы препаратов (!)

Ф/динамические основы дозирования карбапенемов t>МПК t,час С ,1 МПК t> МПК= % интервал дозирования Для стойкого клинического эфекта С>МПК в 2-4 раза (0,5 г)

Фармакокинетика карбапенемов Вводятся только парентерально Распределение – многие ткани и жидкости, ГЭБ Метаболизм – отсутствует Выведение – почки (имипенем инактивируется в почечных канальцах дегидропептидазой 1. Ингибитор фермента -циластатин.) Эффективная концентрация для большинства Гр-МО 2 мг/л (доза 0,5 г) сохраняется: в/в – 8 час в/мышььь – 12 час Для Ps.aeruginosa C эф. =4-8 г/л (доза 1,0 г) в/в час в/мышььь - 1 час (не используется)

Показания для карбапенемов Карбапенемы – строго резервные а/б для лечения внутрибольничных инфекций различной локализации и сепсиса При угрожающих жизни инфекциях невыясненной этиологии назначаются в качестве препаратов первого ряда эмпирической терапии

Побочные эфекты карбапенемов Аллергические реакции ЦНС: головокружение, головная боль, парестезии, тремор, судороги ( имипенем) – конкур.антаг. ГАМК ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, ПМК Кровь: тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия ССС: гипотензия Местные реакции: боль, флебиты, тромбофлебиты Другие реакции: оральный и вагинальный кандидоз Нельзя применять вместе с другими β-ЛА – антагонисты !

Монобактамы - азтреонам Механизм действия –бактерицидный на делящиеся МО Спектр: узкий, аэробная Гр- флора, включая госпитальные резистентные штаммы и синего. пал. Препарат резерва для лечения инфекций различных локализаций При эмпирической антимикробной терапии следует назначать с АМП, активными в отношении ГР+кокков: оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, иванкомицин – расширение спектра и метронидазолом – усиление анаэробной активности

Ф/кинетика азтреонама Вводится только парентерально (в/в, в/мышььь) Распределение – во многих средах и тканях, проникает через ГЭБ при воспалении оболочек, плаценту, в грудное молоко Метаболизм – незначительный в печени Экскреция –60-75% почками в неизмененном виде t½ - 1,5 –2 ч. при циррозе печени – 2,5-3,5 ч. при почечной недостаточности – 6-8 ч.

Побочные эфекты азтреонама Аллергические реакции (реже, чем у других бета- лактамных а/б) ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница ЖКТ: тошнота, рвота, диарея Печень: желтуха, гепатит Местные реакции: боль, флебиты, отечность

Гликопептиды: иванкомицин, тейкопланин Механизм действия – б/цидный, нарушает синтез клеточной стенки Спектр действия: узкий, преим.Гр+, включая MRSA, MRSE, пневмококки, энтерококки, листерии, клостридии Препарты выбора при : - инфекциях, вызванных данными штаммами - антибиотик-ассоциированная диарея (ПМК- C.dificile)- ЖНЛС, внутрь Биодоступность =0 Не метаболизируются Выводятся почками в неизмененном виде t½ иванкомицина – 6-8 ч, тейкопланина ч

П.Э.гликопептидов Аллергические реакции Ототоксичность, вестибулярные нарушения Нефротоксичность ( чаще иванкомицин) Кровь: лейкопения, тромбоцитопения ЖКТ: тошнота, рвота, понос Печень: повышение активности трансаминаз Местные реакции:боль, жжение, флебиты

Аминогликозиды Классификация аминогликозидов * I поколение Стрептомицин* Неомицин Канамицин II поколениеIII поколение Амикацин IIпоколение Гентамицин Тобрамицин Нетилммицин I поколение * - первым получен в 1944 г

Характеристика группы АГ Механизм действия – б/цидный на покоящиеся МО, угнетают синтез белка рибосомами Спектр активности: - широкий Гр- МО семейства энтеробактерий и неферментирующих Гр- палочек Гр+: стафилококки, кроме метициллинрезистентных Энтерококки (стрептомицин, гентамицин) M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин) ООИ: чума, туляремия, бруцеллез (стрептомицин) Не активны: Str. pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, анаэробы – используется при идентификации этих МО

Фармакокинетика АГ Биодоступность: =0, вводятся парентерально ( кроме неомицина) Распределение: V d зависит от массы тела, объема жидкости, жировой ткани, состояния пациента Внеклеточная жидкость: сыворотка крови, экссудат абсцессов, асцитическая, перикардиальная, плевральная, синовиальная, перитонеальная жидкости, лимфа Органы с хорошим кровоснабжением: печень, легкие, почки Низкие концентрации: мокрота, бронхиальный секрет, желчь, грудное молоко, ЦНС, жировая ткань

Фармакокинетика АГ (продолжение) Метаболизм –отсутствует Экскреция – почки (клубочковая фильтрация в неизмененном виде) Замедляется у лиц пожилого возраста t½ = 2-4 ч у новорожденных – 5-8 ч у детей – 2,5 – 4 ч при почечной недостаточности – до 70 ч и более

Показания АГ Эмпирическая терапия: * - сепсис неясной этиологии - инфекционный эндокардит - менингиты (травма, операции) - лихорадка на фоне нейтропении - нозокомиальная пневмония - пиелонефрит - интаабдоминальная инфекция - инфекции органов малого таза - остеомиелиты - септический артрит * - назначают в бове случаев с β-ЛА, гликопептидами, анти анаэробными препаратами

Показания АГ (продолжение) Местная терапия: - инфекции глаз Специфическая терапия: - Чума (стрептомицин) - Туляремия (стрептомицин, гентамицин) - Бруцеллез (стрептомицин) - Туберкулез (стрептомицин, канамицин) Антибиотикопрофилактика: - Санация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке ( неомицин/канамицин + эритромицин)

АГ не рекомендованы… Внебольничная пневмония Шигеллезы и сальмонеллезы Монотерапия стафилококк новых инф. Неосложненные инф. МВП Инфекции кожи (местно) Проточный дренаж и ирригация бр.пол. Нет активности в отношении пневмококка Не действуют на внутри кл. возбудит. Средняя эф-ность, высокая токсичность Высокая токсичность Быстр. резистентность Высокая токсичность

Правила дозирования АГ Традиционный режим: стрептомицин, амикацин, канамицин – 2 раза в сут. гентамицин, тобрамицин, нетилмицин – 2-3 раза в сут. Нетрадиционный режим: однократное введение всей суточной дозы (меньшая нефротоксичность и экономичность) Коррекция дозы: ожирение – снижение на 25% истощение – увеличение на 25% почечная недостаточность – снижение дозы, либо интервала тяжелые инфекции – максимальные дозы инфекции МВП – минимальные или средние дозы ТЛМ – определение пиковых и остаточных С АГ в крови

Побочные эфекты АГ Аллергические реакции – редко Нервная система: головная боль, сонливость, подергивание мышьььц, парестезии, судороги. Онемение в области лица и полости рта (стрептомицин) Нервно-мышьььечная блокада: паралич дыхательных мышьььц Вестибулотоксичность: нарушение координации движений Ототоксичность: шум, звон, «заложенность» в ушах вплоть до полной глухоты Нефротоксичность: жажда, олигурия, снижение клубочковой фильтрации Местные реакции: флебит (редко)

Лекарственные взаимодействия АГ ß-ЛА, гепарин в одном шприце Два АГ, полимиксин, амфотерицин В, иванко- мицин, фуросемид, этакриновая кислота Ср-ва для ингаляционного наркоза, опиоидные анальгетики, магния сульфат, цитратная кровь НПС Физико-химическая несовместимость Усиление нефро- и ототоксичности Усиление нервно- мышьььечной блокады Замедление скорости выведения АГ

Макролиды - большое лактонное кольцо… Классификация макролидов 14-членные 15-членные 16-членные (азалиды) Природные Эритромицин Спирамицин Джозамицин Мидекамицин Полусинтетические Кларитромицин Азитромицин Мидекамицина Рокситромицин ацетат

3 поколения макролидов: Первое поколение: Эритромицин Второе поколение: Спирамицин (Ровамицин) Рокситромицин (Рулид) Джозамицин (Вильпрафен) Кларитромицин (Клацид) Мидекамицин (Макропен) Третье поколение: Азитромицин (Суммамед)

Фармакодинамика макролидов Механизм действия: б/статический –ингибируют синтез РНК на уровне 50S-субъединицы рибосом В больших дозах – б/цидный в отношении Гр+ кокков ( метициллинчувствит. стаф., стрепток., пневмок., диплококки) ПАЭ в отношении Гр+ кокков Иммуномодулирующая активность (повышение хемотаксиса фагоцтов) Умеренная противовоспалительная активность (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин): - угнетение ЦОГ и ЛОГ - антиоксидантная активность ( «окислительный взрыв» в фагоцитах)

Спектр активности макролидов I поколение – широкий: Гр+ кокки, Гр+палочки, моракселы, легионеллы, спирохеты, хламидии, уреаплазмы, анаэробы II поколение:+ кларитромицин – H. Pylory, атипичные микобактерии М.avium, M.leprae) спирамицин и рокситромицин – токсоплазмы III поколение: + листерии, гардинеллы, микобактерии туберкулеза высокая активность в отнош. H.influenzae ! Быстрое развитие вторичной резистентности - курс не более 7 дней - комбинирование с другими АБП

Фармакокинетика макролидов Всасывание: F=30-65%, зависимость от приема пищи эритромицин, азитромицин, мидекамицин, рокситромицин - кларитромицин, спирамицин – не влияет Распределение: «тканевые» АБ с высокой внутри клеточной концентрацией ГЭБ –; плацента, молоко + Метаболизм: в печени (цитохром Р-450) Выведение: метаболиты выводятся преим. желчью

Фармакокинетика макролидов Период полувыведения: Эритромицин, мидекамицин - 1,5-2,5 ч Кларитромицин - 3,0-7,0 ч Рокситромицин, спирамицин ч Азитромицин ч

Показания к применению макролидов Внебольничные инфекции НДП и ВДП, я атипичная пневмония (азитромицин) Коклюш Дифтерия (эритромицин + антидифтерийная сыворотка) Инфекции кожи и мягких тканей Тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин) Инфекции полости рта (периодонтит, периостит) ИППП: хламидиоз, сифилис (кроме нейросифили- са), мягкий шанкр, венерическая лимфогрануле- ма Эрадикация H.pylori (кларитромицин+амоксицил- лин, метронидазол и антисекреторные препараты)

Показания для макролидов Показания для макролидов (продолжение) Токсоплазмоз (спирамицин) Микобактериоз (M.avium) у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин) Профилактическое применение: При контакте с больными коклюшем (эритромицин) Санация носителей менингококка (спирамицин) Круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин(эритромицин) Профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин) Санация кишечника перед операцией на толстой кишке(эритромицин+ канамицин)

Побочные эфекты макролидов ! Одна из самых безопасных групп АБ, но… ЖКТ: - прокинетическое действие (эритромицин) Печень: холестаз, желтуха, лихорадка (эритромицин, кларитромицин) ЦНС: головокружение, нарушение слуха ( боль- шие дозы эритромицина и кларитромицина) Сердце: удлинение интервала QT на ЭКГ Местные реакции: флебит, тромбофлебит (в/в) Аллергические реакции: очень редко Беременность: эритромицин, джозамицин, спирамицин - можно

Тетрациклины 1948 г. Хлортетрациклин 1950 г. Окситетрациклин 1953 г. Тетрациклин* 70-е Доксициклин*

Общая хар-ка тетрациклинов Мехинизм действия - б/статики Спектр д-я - широкий (историческое значение): Гр+ и ГР- кокки Бациллярная дизентерия Брюшной тиф Спирохеты, лептоспиры, боррелии Риккетсии, хламидии Микоплазмы, актиномицеты Амебы ООИ: чума, туляремия, бруцеллез, холера

Высокая степень всасывания при пероральном приёме (90% против 58-77%); Отсутствие влияния пищи и молока на всасывание препарата; Возможность в/в введения; Длительный период Т1/2 (18 часов), позволяющий назначать доксициклин 1-2 раза в сутки; Высокое накопление в тканях за счёт большей жирораствори- мости; Возможность применения у больных с почечной недостаточностью (выводится преимущественно через ЖКТ). Преимущества доксициклина перед тетрациклином Преимущества доксициклина перед тетрациклином