Николаева Валентина Валентиновна Директор департамента доклинических и клинических исследований Государственного экспертного центра МЗ Украины Современные подходы к разработке клинических испытаний

Фармацевтическая разработка производство Доклинические испытания Клинические испытания (I-III фазы), биоэквивалентность РЕГИСТРАЦИЯ Новое показание/ способ применения Медицинское применение GMP GLP GCP ЛС: качественное, эффективное, безопасное, доступное GDPGDP GPPGPP Фармаконадзор Постмаркетинговые исследования Досье

Разработка новых препаратов Пути открытия новых препаратов ЛП из растительных источников ЛП химического происхождения ЛП из эндогенных веществ животного происхождения Метаболиты существующих препаратов «Случайные» открытия Эмпирическая химия, объединенная с прикладной фармакологией Рациональное построение молекулы

Разработка новых препаратов Синтез Разработка, доклинические исследования года Фаза I Фаза II Фаза IV Фаза III Краткосрочные Исследования на животных Клинические исследования лет Проверка данных 2 мес. - 7 лет Продажа препарата Заявление на регистрацию Регистрация Долговременные

Фазы клинического испытания I: Первые КИ на здоровых добровольцах II а: Первые на пациентах II b: Базовые III: Оценка эффективности и безопасности IV: Стратегия применения ЛС Безопасность Доказывающие КИ Подтверждающие КИ

Доклинические исследования До изучения нового средства на людях, необходимо провести химические, фармацевтические исследования, испытания на животных Экспериментальная фармакология Фармакокинетика Фармакодинамика (характер, выраженность и продолжительность) Токсичность ЛС (острая и хроническая, специфическая - репродуктивная, мутагенная, тератогенная, канцерогенная, влияние на иммунитет, эмбриотоксичность, аллергическая) Специфическая активность Побочные эффекты (частота и степень тяжести)

Информация о результатах доклинических исследований нового ЛС Клинические исследования разрешаются Фармакокинетика Фармакодинамика (характер, выраженность и продолжительность) Токсичность ЛС (острая и хроническая) Побочные эффекты (частота и степень тяжести)

Цель: впервые изучить новое ЛС на людях здоровых добровольцев, 6 месяцев - 1 год Изучение однократной дозы: переносимость, фармакокинетические параметры, фармакодинамические эффекты Изучение многократного введения дозы: курсовое введение фиксированной дозы, эскалация доз Определяют: максимально переносимую дозу, дозозависимый эффект дозу для последующего изучения Возможность дальнейшей разработки препарата I ФАЗА КИ

Факторы риска, которые необходимо учитывать при изучении новых ЛС: тип лекарственного средства (новизна активной субстанции, структура, биологическая активность, механизм действия); тип лекарственного средства (новизна активной субстанции, структура, биологическая активность, механизм действия); способ и скорость введения лекарственного средства; способ и скорость введения лекарственного средства; исследуемая популяция (здоровые добровольцы или пациенты); выбор первой дозы (использование подхода минимального уровня предполагаемого биологического эффекта (MABEL)); выбор первой дозы (использование подхода минимального уровня предполагаемого биологического эффекта (MABEL)); определение последующих уровней доз (включает оценку возможных фармакодинамических и побочных эффектов); определение последующих уровней доз (включает оценку возможных фармакодинамических и побочных эффектов); четкие критерии исключения из исследования; место проведения клинических испытаний (соответствующее оборудование, квалифицированный персонал, оказание неотложной медицинской помощи, контроль за безопасностью испытуемых) место проведения клинических испытаний (соответствующее оборудование, квалифицированный персонал, оказание неотложной медицинской помощи, контроль за безопасностью испытуемых) Руководство по требованиям к КИ, которые проводятся впервые с участием человека для лекарственных средств с потенциально высоким риском (ЕМЕА/СНМР/28367/2007)

ЛС, содержащие моноклональные антитела биотехнологическое происхождение; биотехнологическое происхождение; иммуногенность; иммуногенность; побочные реакции. побочные реакции. Факторы риска:

II фаза КИ Главная цель доказательство наличия терапевтического эффекта подбор эффективной дозы подбор кратности приема Безопасность и переносимость (оценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием) Первые контролируемые исследования с участием пациентов ( пациентов, длительность до 2 лет) Фаза А - пилотное оценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием Фаза Б - базовое оценка эффективности и безопасности, оптимального уровня дозирования

Характеристика КИ ІІ фазы Сравнительные КИ Жесткие критерии включения Контроль: - плацебо - препарат аналогичного действия, - разные дозы изучаемого ЛС - стандартное лечение Слепые КИ Рандомизированные

III фаза КИ Доказательство эффективности и безопасности Демонстрация терапевтического преимущества Определение любых взаимодействий с препаратами Многоцентровые большие исследования у различных популяций больных Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к практическому применению (тысячи пациентов, более 3 лет)

III ФАЗА КИ Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к практическому применению Главная задача: подтвердить эффективность и безопасность ЛС на большом контингенте пациентов тысячи пациентов, 3 года Сравнительные без сравнения Слепые открытые КИ Рандомизация, стратификация Длительные исследования

Характеристика КИ ІІІ фазы Контингент исследуемых - менее жесткие условия включения в КИ, - разные группы пациентов Оцениваются - редкие побочные реакции, - безопасность при длительном применении, - взаимодействие лекарств, - оценка качества жизни, экономическая оценка методов лечения (фармакоэкономика)

IV фаза КИ После регистрации препарата Дополнительная информация об эффективности – различные лекарственные формы – лекарственные взаимодействия / взаимодействие с пищей – новые группы пациентов (возраст, раса …) Сравнение с другими стандартными курсами лечения Обнаружение и определение ранее неизвестных нежелательных реакций и факторов риска Влияние на выживаемость Получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата

V IV ФАЗА КИ Получить более подробную информацию об эффективности и безопасности препарата Усовершенствование применения ЛП Взаимодействие с пищей и другими ЛП Сравнение с другими стандартными схемами лечения Применение ЛС в других возрастных группах или категориях пациентов Влияние на выживаемость

Технологии проведения КИ Проспективные Открытые, слепые (простое, двойное, тройное) Рандомизированные, стратифицированные Сравнительные (лечения эквивалентны, не хуже, лучше), не сравнительные (изучение исходов) Контроль: плацебо, активный контроль

Технологии проведения КИ Дизайны Исследования в одной группе Исследования в параллельных группах Перекрестная модель Другие методы: факторный, латинских квадратов, «игра на лидера», «связанных пар» и пр.

Исследование в одной группе Открытое Не сравнительное Скрининг Включение в КИЛечение Контроль исходного состояния Вводный период

Исследование в 2 параллельных группах Открытое, слепое Сравнительное, не сравнительное Плацебо-контроль, активный контроль Рандомизация – процесс отнесения пациентов в различные группы случайным образом Включение в КИ Лечение Лечение А Лечение Б Скрининг Рандомизация

Исследование в 3 параллельных группах Включение в КИЛечение Лечение А Лечение В Скрининг Рандомизация Лечение Б три плечевые

Использование плацебо скрининг Включение в КИ Плацебо Контроль исходного состояния Рандомизация Лечение А Плацебо Лечение Б Плацебо - фармацевтический препарат, не содержащий активных ингредиентов

Использование плацебо скрининг Включение в КИ Плацебо Контроль исходного состояния Рандомизация Препарат А + Плацебо Б Препарат Б + Плацебо А Техника двойной имитации - позволяет соблюсти процедуры слепого исследования, если два ЛС внешне не идентичны

Включение периода наблюдения скрининг Включение в КИ Плацебо Контроль исходного состояния Рандомизация Период наблюдения Лечение

Исследования доза - эффект скрининг Включение в КИ Плацебо Контроль исходного состояния Рандомизация Плацебо (доза 0 А) Доза 2 А Доза 1 А

Дизайн исследования – факторный ИЛС (А) используется в комбинированной терапии с ЛС (Б) Цель КИ: определить наиболее эффективную комбинацию различных доз 2 ЛС Задача КИ: оценить эффект различных комбинаций 3 доз препарата А и 3 доз препарата Б Различные комбинации доз препаратов А и Б – фактор распределения на группы (внешний фактор) ПлацебоА1А2А3 Б1Б1А1Б1А2Б1А3 Б2Б2А1Б2А2Б2А3 Б3Б3А1Б3А2Б3А3

скрининг Доза 1 А Доза 2 Б Доза 1 Б Доза 2 А рандомизация стратификация без ИМ с ИМ Если фактор непосредственно связан с пациентами и формирует непересекающиеся группы (пациенты, перенесшие ИМ и без ИМ в анамнезе) Стратификация – расслоение (разделение) выборки на отдельные группы

Перекрестный дизайн Рандомизация Отмывочный период Для учета вариабельности ответа на ЛС внутри популяции пациентов Б А А Б

Референтный препарат Инновационный препарат ( на основе полного досье: данные химического, биологического, фармацевтического, фармакологического, токсикологического и клинического изучения ) Если получить инновационный препарат не представляется возможным, можно использовать препарат, лидирующий на рынке по объемам продаж, при условии его установленной эффективности, безопасности и качества В случае, когда вышеперечисленное невозможно, национальный регуляторный орган может определить препарат, находящийся на рынке другой страны при условии его установленной эффективности, безопасности и качества, и/или который выбран регуляторным органом другого государства

Дизайн исследования зависит от фазы клинической разработки ЛП и задач, стоящих перед конкретным испытанием Включение пациента в исследование Скрининг - Подготовительный (вводный) период - Оценка исходного состояния Отмывочный период Период лечения Период последующего наблюдения Этапы исследования

- клиническое испытание, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и, следовательно, более чем одним исследователем GCP GCP Технологии проведения КИ Многоцентровые клинические испытания -

Организация МКИ: Спонсор – CRO – Исследователь – Центральная лаборатория

Контроль за безопасностью ЛС проводиться в течение всего жизненного цикла Процесс разработки может быть длительным и не всегда заканчивается после регистрации ЛС Зарегистрированное ЛС может опять изучаться в КИ и тогда РSUR и периодический отчет по безопасности при КИ могут разрабатываться одновременно Выявленные проблемы безопасности зарегистрированного ЛС требуют повторной оценки данных КИ, а порой и новых доклинических и клинических испытаний

Дорогу осилит идущий