Двойная антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме

Цереброваскулярные заболевания Ишемическая болезнь сердца Ренальная артериальная гипертензия Мезентериальный ишемический синдром Перемежающаяся хромота Проявления атеросклероза

Libby P. Circulation 2001;104: Норма ЖироваяполоскаФибрознаябляшка Атеро-склеротическаябляшкаРазрывбляшки + тромбоз + тромбоз Инфарктмиокарда Ишемический инсульт / ТИА инсульт / ТИА Критическая ишемия нижних конечностей Клиническибессимптомноетечение Сердечно-сосудистаясмерть Возраст Стабильная стенокардия Перемежающаяся хромота Нестабильнаястенокардия Атеротромбоз – главная причина осложнений атеросклероза

Adapted from Braunwald E.et al. Патофизиология атеротромбоза

Фибриноген Активированные Gpllb/llla рецепторы Тромбоциты Липидноеядро Коллаген + GРla/lla рецепторы Фактор Виллебранда + GРlb/IX рецепторы Тромбин АДФ Серотонин TхA2TхA2TхA2TхA2 Адгезия Адгезия 1 Агрегация Агрегация 3 Активация Активация 2 Стабилизация Стабилизация 4 Стадии формирования тромбоцитарного тромба Adapted from Schafer AI. Antiplatelet therapy. Am J Med. 1996;101:

Стадии формирования тромбоцитарного тромба Adapted from Blatt D.L., Topol E.J. Nature Reviews Drug Discovery 2003;2:15-28

Тромбоцитарные рецепторы

Antman EM. In: Califf RM, ed. Atlas of Heart Diseases, VIII. Philadelphia, PA: Current Medicine, ОКС-NSTEОКС-STE Разрыв атеросклеротической бляшки Частичная окклюзия коронарной артерии Тотальная окклюзия коронарной артерии Патофизиология острого коронарного синдрома

Braunwald E. et al. Available at Лечение острого коронарного синдрома Начальная симптоматическая терапия ОКС-STEОКС-NSTE Антитромбоцитарная, Антикоагулянтная, Антиишемическая терапия Антитромбоцитарная, Антикоагулянтная, Антиишемическая терапия ЧКВ или АКШТромболизис Длительная вторичная профилактика ишемических событий

Врач скорой помощи Стационар Контакт с пациентом Нестабильная стенокардия Давящие боли за грудиной в покое ОКС-NSTE Не-Q-Инфаркт миокарда Q-Инфаркт миокарда ОКС-STE ( - положительные кардиальные маркеры) Спектр острых коронарных синдромов Braunwald E. et al. Available at

Adapted from Braunwald E. Circulation 1989; 79: Дисфункция левого желудочка Острая коронарная окклюзия Антиагреганты Антикоагулянты Тромболизис Первичное ЧКВ Рецидивирующий или продолжающийся коронарный тромбоз Смерть Некроз миокарда Ограничение вторичной зоны ишемии / некроза Ограничение первичной зоны ишемии / некроза Уменьшение дисфункции левого желудочка Уменьшение дисфункции левого желудочка Снижение смертности Снижение смертности Парадигма антитромботической терапии ОКС

Антиагреганты (Антитромбоцитарные средства) Клопидогрель Тиклопидин Тиенопиридины Эптифибатид Ингибиторы GP IIb/IIIa АСК Ингибиторы ЦОГ АСК комбинации АСПИГРЕЛЬ Клопидогрель + АСК Дипиридамол Ингибиторы фосфодиэстеразы Дипиридамол комбинации Антитромбоцитарные средства в Украине

Jarvis B et al. Drugs 2000;60:347–377. Механизм действия Клопидогреля и АСК Клопидогрель АСК ЦОГ-1 АДФ GPllb/llla (рецептор к фибриногену) Коллаген Тромбин ТХА2 … Активация TхA2TхA2 АДФ-рецептор Р2Y12 АСК Клопидогрель АДФ Тромбоцит

Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: * RRR - Снижение относительного риска ишемических сосудистых событий (ССС, ОИМ, Инсульт) Категория пациентов RR (CI 95%) RRR* ОИМ Инсульт Предшествующий ИМ Предшествующий Инсульт /ТИА Другие пациенты высокого риска Все пациенты Антитромбоцитарная терапия лучше Контроль лучше 30% 11% 25% 22% 26% 22% Эффективность антитромбоцитарной терапии Antithrombotic Trialists Collaboration (2002)

Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: мг 34 19% мг 19 26% мг 12 32%

Herbert J.M. et al Thrombosis and Hemostasis 1998;80:512–518 Экспериментальные доказательства преимущества ДАТ

The CURE Investigators. NEJM 2001;345:494–502. RRR 20% p

Плацебо + АСК (n = 6303) Клопидогрель + АСК (n = 6259) Тяжелые кровотечения 2.7% 3.7% Угрожающие жизни кровотечения 1.8% 2.2% NS* Неугрожающие жизни кровотечения 0.9% 1.5% Нетяжелые кровотечения 2.4% 5.1% < P Оценка безопасности Исследование CURE ( ) The CURE Investigators. NEJM 2001;345:494–502. * NS – (not statistically significant) – статистически незначимый результат

Дозы АСК (75–325 мг) 0%0% 1%1% 2%2% 3%3% 4%4% 5%5% Случаи тяжелых кровотечений (%) 1.9% 3.0% 2.8% 3.4% 3.7% 4.9% 101–199 мг (n=3109) 200 мг (n=4110) 100 мг (n=5320) Плацебо + АСК мг Клопидогрель 75 мг + АСК мг Peters RJG et al. Circulation 2003; 108: Зависимость между тяжелыми геморрагическими осложнениями и дозой АСК Исследование CURE ( )

* ПККТ - Первичная комбинированная конечная точка эффективности: Количество случаев окклюзии инфаркт-связанной артерии (TIMI 0/1), ССС или повторного ОИМ до выполнения коронароангиографии Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. NEJM 2005;352:1179–1189. Анализ первичной комбинированной конечной точки эффективности Исследование CLARITY – TIMI 28 ( ) Плацебо + АСК (n=1739) Клопидогрель + АСК (n=1752) %5% 10% 15% 20% 25% ПККТ эффективности * (%) RRR 36% p

* ВККТ эффективности: ССС, повторный ОИМ, Рецидивирующая ишемия, требующая экстренной реваскуляризации. ВККТ оценивалась через 30 дней после рандомизации Дни с момента рандомизации ВККТ эффективности * (%) 0%0% 5%5% 10% 15% RRR 20% p=0.03 Клопидогрель + АСК 11.6% Плацебо + АСК 14.1% Анализ вторичной комбинированной конечной точки эффективности Исследование CLARITY – TIMI 28 ( ) Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. NEJM 2005;352:1179–1189.

КлопидогрельПлацебо + АСК + АСК Характеристики (%)(n=1733) (n=1719) p Конечные точки безопасности (до выполнения ангиографии) Тяжелые кровотечения NS Легкие кровотечения NS Геморрагический инсульт NS Кровотечения на протяжении 30 дней наблюдения Тяжелые кровотечения NS Легкие кровотечения NS Все кровотечения NS NS – (not statistically significant) – статистически незначимый результат Оценка безопасности Исследование CLARITY – TIMI 28 ( ) Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. NEJM 2005;352:1179–1189.

Chen Z.M. et al. Presentation, ACC Available at * ПККТ - Первичная комбинированная конечная точка эффективности : ССС, повторный ОИМ, Инсульт Оценка эффективности Исследование COMMIT/CCS-2 ( )

Клопидогрель Плацебо + АСК + АСК Виды осложнений (%) (n=22958) (n=22891) р Внутричерепные кровоизлияния Фатальные NS Нефатальные NS Нецеребральные кровотечения Фатальные NS Нефатальные NS Все тяжелые кровотечения NS Оценка безопасности Исследование COMMIT/CCS-2 ( ) Chen Z.M. et al. Presentation, ACC Available at NS – (not statistically significant) – статистически незначимый результат

Клопидогрель Плацебо + АСК + АСК Характеристики(n=22958) (n=22891) Сроки начала терапии (часы) %10.9% %10.7% %8.7% Тромболизис Да8.8%9.9% Нет9.7% 10.3% Все пациенты9.3%10.1% Клопидогрель + АСК лучше Плацебо + АСК лучше RR & 95% CI Эффективность в зависимости от сроков начала терапии* Исследование COMMIT/CCS-2 ( ) Chen Z.M. et al. Presentation, ACC Available at * Анализ ПККТ (ССС, повторный ОИМ, Инсульт) в подгруппах в зависимости от сроков начала терапии и проведения тромболизиса

Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. NEJM 2006;354: Анализ первичной комбинированной конечной точки эффективности Исследование CHARISMA ( ) RRR 7.1% р=0.22 Плацебо + АСК мг 7.3% Клопидогрель 75 мг + АСК мг 6.8% Месяцы с момента рандомизации 0%0% 2%2% 4%4% 6%6% 8%8% ПККТ эффективности * (%) * ПККТ - Первичная комбинированная конечная точка эффективности: ССС, ОИМ, Инсульт

Анализ первичной комбинированной точки в подгруппах Исследование CHARISMA ( ) Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. NEJM 2006;354: NS – (not statistically significant) – статистически незначимый результат 0.22 (NS) Все пациенты (n=15603) 0.20 (NS) Пациенты с множественными факторами риска атеротромбоза (n=3284) Пациенты с установленным сердечно- сосудистым заболеванием (n=12153) РПодгруппы пациентов 7.1% -20% 12.5% Пациенты, перенесшие ИМ, Инсульт или имеющие ЗПА (n=9478) 7.9%6.9% АСКДАТRRR 6.6%6.6%5.5%5.5% 7.3%6.8% % 8.8%8.8%7.3%7.3%

Клопидогрель Плацебо + АСК + АСК Категории (%) (n=7802) (n=7801) RR p Все пациенты Тяжелые кровотечения Умеренные кровотечения

Рекомендации по применению ДАТ при ОКС Из Руководства ESC 2007 года по ОКС-NSTE АСК рекомендована всем пациентам с ОКС-NSTE при отсутствии противопоказаний в нагрузочной дозе мг (без кишечно-растворимой оболочки) и в поддерживающей дозе мг один раз в сутки длительное время. Всем пациентам с ОКС-NSTE рекомендовано немедленно принять Клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг и затем принимать в поддерживающей дозе 75 мг один раз в сутки не менее 1 года при отсутствии геморрагических осложнений. Всем пациентам с ОКС-NSTE при наличии противопоказаний к АСК, назначается Клопидогрель. Пациентам с ОКС-NSTE перед проведением ЧКВ нагрузочная доза Клопидогреля 600 мг может быть полезна для более быстрого подавления агрегации тромбоцитов. У пациентов, которым планируется АКШ, операция должна быть отложена на 5 дней от момента прекращения приема Клопидогреля, если это позволяет клиническая ситуация. ESC 2007 Guidelines for the Diagnosis and Treatment of non-ST-segment elevation Acute coronary syndromes. EHJ ESC 2007 Guidelines for the Diagnosis and Treatment of non-ST-segment elevation Acute coronary syndromes. EHJ 2007;28;

ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina / Non ST-Elevation Myocardial Infarction. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina / Non ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2007;116; Всем пациентам с ОКС-NSTE без проведения ЧКВ принимать АСК в дозе мг один раз в сутки неопределенно долго. Всем пациентам с ОКС-NSTE без проведения ЧКВ принимать Клопидогрель 75 мг один раз в сутки как минимум 1 месяц. Пациентам с ОКС-NSTE после ЧКВ принимать АСК мг один раз в сутки: не менее 1 месяца при установке металлического стента; не менее 3 месяцев при установке сиролимус-элютинг стента; не менее 6 месяцев при установке паклитаксель-элютинг стента; После этого принимать АСК в дозе мг один раз в сутки неопределенно долго. Пациентам с ОКС-NSTE как без проведения ЧКВ, так и при проведении ЧКВ, принимать Клопидогрель 75 мг один раз в сутки идеально в течение 1 года в комбинации с АСК. Рекомендации по применению ДАТ при ОКС Из Руководства АСС/АНА 2007 года по ОКС-NSTE

2007 Focuced Update of the ACC/AHA 2004 for the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction Focuced Update of the ACC/AHA 2004 for the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2008;117; Всем пациентам с ОКС-STE принимать Клопидогрель 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК как в случае проведения фибринолитической терапии, так и при ее отсутствии. Пациентам с ОКС-STE принимать Клопидогрель как минимум 14 суток. Пациентам, которым планируется АКШ, отменить Клопидогрель как минимум за 5 суток, а предпочтительнее за 7 суток до операции, кроме случаев, когда необходимость экстренной реваскуляризации превосходит риски возможных геморрагических осложнений. Пациентам в возрасте до 75 лет принять нагрузочную дозу Клопидогреля 300 мг как в случае проведения фибринолитической терапии, так и при ее отсутствии. Нет данных, чтобы рекомендовать то же пациентам в возрасте старше 75 лет. Длительная поддерживающая терапия (до 1 года) комбинацией Клопидогреля 75 мг один раз в сутки и АСК целесообразна у больных, перенесших ОКС-STE, как в случае проведения фибринолитической терапии, так и при ее отсутствии. Рекомендации по применению ДАТ при ОКС Из Руководства АСС/АНА 2007 года по ОКС-STE

Схема назначения Аспигреля при ОКС Начальная симптоматическая терапия ОКС-STEОКС-NSTE Антикоагулянтная, Антиишемическая терапия Антикоагулянтная, Антиишемическая терапия ЧКВ или АКШТромболизис Длительная вторичная профилактика ишемических событий, в том числе Аспигрель по 1 капсуле 1 раз в сутки не менее 1 года АСПИГРЕЛЬ Нагрузочная доза 4 капсулы экстренно!!! Затем 1 капсула 1 раз в сутки

Аспигрель – мощный антитромботический препарат Аспигрель уменьшит риск ишемических сосудистых событий (сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт) при остром коронарном синдроме.* Аспигрель уменьшит вероятность развития резистентности к АСК и Клопидогрелю.* Аспигрель уменьшит множественнось назначений (полипрагмазию) и повысит вероятность выполнения пациентом рекомендаций врача (комплаенс), особенно при длительной вторичной профилактике атеротромбоза.* Аспигрель – это мощный антитромботический препарат с двойным механизмом антиагрегантного действия для лечения острого коронарного синдрома. Подробную информацию о препарате смотрите в Инструкции для медицинского применения * Информация приведена на основании данных клинических исследований комбинации Клопидогреля и Ацетилсалициловой кислоты, а также допущений, связанных с составом препарата Аспигрель.