Нейрофармакология. Средства влияющие на вегетативную нервную систему (М -холиномиметические, М – холинолитические препараты).

Нейрофармакология - один из интереснейших и практически востребованных в медицинской практике разделов. Необходимо рассмотреть узловые моменты анатомии и физиологии НС. Это можно сделать на примере простой рефлекторной дуги: 1 нервное окончание чувствительного волокна; 2 чувствительное волокно; 3 спинномозговой узел; 4 отросток чувствительного нерва; 5 вставочный нейрон; 6 центробежный нейрон; 7 двигательное нервное волокно; 8 нервное окончание в мышце.

Все нейроны составляющие рефлекторную дугу, соединены друг с другом синапсами, где осуществляется нейро-химическая передача сигнала посредством так называемых медиаторов. Эфферентный нейрон тоже заканчивается синапсом на исполнительном органе. Синапс включает пресинаптическое окончание (терминальное расширение аксона), откуда выделяется нейромедиатор в синаптическую щель и постсинаптическую мембрану, на который расположены рецепторы обладающие аффинитетом к медиатору.

Исходя из этой упрощенной схемы можно подразделить все нейротропные средства на три группы: 1) ЛК влияющие на афферентую часть периферической НС 2) ЛК влияющие на ЦНС 3) ЛК влияющие на эфферентную часть периферической НС Средства влияющие, на аффферентную часть НС включают: вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие препараты (которые снижают стимуляцию чувствительных нервных окончаний), а также местные анестетики (которые уменьшают чувствительность окончаний афферентных нервов и угнетают проведение нервного импульса по этим нервам). Отдельно рассматривают раздражающие ЛК (которые, наоборот, вызывают стимуляцию окончаний афферентных нервов и вызывают развитие висцерокутанных рефлексов). Все эфферентные нервы подразделяются на 2-е категории: 1) соматические нервы (в основном иннервирующие скелетную мускулатуру) 2) вегетативные нервы (в основном иннервирующие органы висцерального уровня) Именно вегетативные нервы, осуществляющие автономную (не зависимую от сознания) регуляцию работы внутренних органов. Вегетативные нервы принято подразделять на симпатические и парасимпатические. Между ними есть существенные моменты сходства и различий. Вначале о сходстве - принципиальное устройство симпатических и парасимпатических нервов подчиняется единому плану.

Как видно и те (симпатические) и другие (парасимпатические) нервы имеют двусоставную структуру, т.е. состоят из преганглионарного волокна (тело преганглионарного нейрона располагается в ЦНС) и постганглионарного волокна (тело нейрона в ганглии). Исключение составляет мозговой слой надпочечника, который эмбриогенетически сам является модифицированным ганглием. Аксон постганглионарной части вегетативного нерва заканчивается синапсом на чаще всего на внутренних органах.

Анатомические различия: 1)Расположение тел преганглионарных нейронов: а) симпатические - на тораколюмбальном уровне (грудной и поясничный отделы СМ) б) парасимпатические - на краниосакральном уровне (варолиев мост и продолговатый мозг - ядра III, VII, IX и Х - черепномозговых нервов), а также крестцовые сегменты спинного мозга. 2) Расположение ганглиев и соотношение длины пре- и постганглионарных волокон: а) симпатические нервы характеризуются паравертебральным расположением ганглиев, преганглионарные волокна относительно короткие, постганглионарные - длинные. б) парасимпатические нервы характеризуются расположением в стенках иннервируемых органов (интрамуральное расположение), преганглионарные волокна длинные, постганглионарные - короткие. Функциональные различия: 1) симпатические нервы стимулируют сердечно-сосудистую систему 2) парасимпатические нервы стимулируют органы эмбриогенетически происходящие из кишечной трубки (гладкую мускулатуру кишечника, бронхов, желчевыводящих путей), эти нервы также стимулируют миометрий, мочевыводящие пути, железы внешней секреции ЖКТ и потовые железы. Нейро-химические различия (по характеру нейромедиатров в синаптическом окончании постганглионарных волокон): 1) симпатические нервы - катехоламины (подробнее поговорим на последующих лекциях) - на постсинаптической мембране - адренорецепторы 2) парасимпатические нервы - ацетилхолин - на постсинаптической мембране - холинорецепторы

Фармакологическая регуляция парасимпатических нервов. Функционирование холинергического синапса: В холинергическом синапсе происходят следующие процессы: 1) синтез ацетилхолина из его предшественников (холина и ацетата - уровень грубой схемы), в пресинаптическом окончании, депонирование ацетилхолина в везикулах пресинаптического окончания 2) выброс ацетилхолина в синаптическую щель при возбуждении парасимпатическизх нервов 3) связывание ацетилхолина с холинорецепторами постсинаптической мембраны, что ведет к изменению её ионной проницаемости и в конечном итоге к развитию потенциала действия и функциональному отклику исполнительного органа 4) диссоциация лиганд-рецепторного комплекса и разрушение медиатора ацетилхолинэстеразой. 5) обратный захват ацетилхолина пресинаптическим окончанием В принципе фармакологический контроль любого синапса может быть осуществлен на уровне каждого из перечисленных процессов.

Все холинорецепторы подразделяются на М-холинорецепторы (названы так потому, что одним из их агонистов является яд мухомора - мускарин) и Н-холинорецепторы (одним из агонистов является алкалоид никотин). М-холинорецепторы подразделяются на подтипы в зависимости от органной локализации: М1 - ЦНС, мышцы ЖКТ М2 - гладкая мускулатура внутренних органов, миокард М3 - экзокринные железы, гладкие мышцы и эндотелий сосудов, внутриглазные мышцы. Основные локализации расположения М-ХР вне зависимости от их подтипа: мускулатура глаза, бронхов, желчевыводящих путей, кишечника, мочевыводящих путей, миометрий, сердце, железы внешней секреции (потовые, слезные, слюнные и другие экзокринные железы ЖКТ)

М-холиномиметики Взаимодействуют с М-ХР постсинаптической мембраны, стимулируют эти рецепторы подобно ацетилхолину - ведут к развитию потенциала действия и соответствующему отклику клетки). Эффекты М-холиномиметиков такие же какие развиваются при стимуляции парасимпатических нервов. На уровне органно-тканевом важно выделить следующие эффекты М- холиномиметиков: I.Влияние на глаз: а) сокращение мышцы, суживающей зрачок - сужение зрачка (миоз) - уплощение радужной оболочки - раскрытие радужно-роговичных пространств (фонтановых простраств) и шлеммова канала (венозный синус склеры) - усиленная эвакуация жидкости из передней камеры глаза в сосуды лимфатической системы и вены - падение внутриглазного давления б) сокращение цилиарной мышцы - ослабление цинновой связки - увеличение кривизны хрусталика - спазм аккомодации - глаз устанавливается на точку максимально близкого видения

Строение глаза

М-холиномиметики II.Влияния на гладкую мускулатуру внутренних органов: усиливается тонус мускулатуры бронхов (может развиться бронхоспазм), повышается тонус и моторика мускулатуры ЖКТ, мочеполовой системы и желчевыводящих путей. III. Влияние на железы внешней секреции: усиливается потоотделение, саливация (отделение слюны) и секреция других пищеварительных соков, слезотечение, усиливает секрецию брониальных желез IV. Влияние на сердце: брадикардия, нижение атрио-вентрикулярной проводимости (такое-же действие на сердце оказывает стимуляция вагуса) Весь изложенный стимптомокопмлекс принято обозначать как мускарино-подобное действие.

Показания к применению Пилокарпина гидрохлорид - используется в офтальмологии при глаукоме (нужно снизить внутриглазное давление), при нарушении трофики глаза. Пилокарпин достаточно токсичен и поэтому его не используют для резорбтивного действия Ацеклидин - менее токсичен в сравнении с пилокарпином, поэтому он не только испоользуется в офтальмолгической практике, но и применяется для резорбтивного действия (например для борьбы с атонией кишечника после оперативных вмешателств или при атонии мочевого пузыря при ДГПЖ). Может также применяться как стимулятор родовой деятельности в акушерстве. Нежелательными побочными эффектами М-холиномиметиков являются боли в животе (спастические сокращения гладких мышц внутренних органов) и сужение просвета бронхов (вплоть до бронхоспазма). М-холиномиметики противопоказаны при: 1) бронхиальной астме 2) заболеваниях сердца, сопровождаемых выраженной брадикардией 3) язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки 4) калькулезном холецистите (желчно-каменная болезнь) 5) мочекаменной болезни Клиника острого отравления М-холиномиметиками - резкий миоз, бронхоспазм, бронхорея,брадикардия,резкие боли в животе (колики), слезотечение, гиперсаливация, потливость). Для лечения таких отравлений используют М-холинолитики.

М-холинолитики (атропиноподобные средства) Являются антагонистами М-ХР (экранируют эти рецепторы от ацетилхолина). На органно-тканевом уровне: I.Влияние на глаз: а) расслабление круговой мышцы глаза - расширение зрачка (мидриаз) - утолщение радужной оболочки - перекрытие фонтановых пространств и шлеммова канала - нарушение оттока жидкости передней камеры глаза - рост внутриглазного давления б) расслабление ресничной (цилиарной) мышцы - натяжение цинновой связки - уплощение хрусталика - паралич аккомодации - глаз устанавливается на точку максимально дальнего видения

М-холинолитики (атропиноподобные средства) II.Влияния на гладкую мускулатуру внутренних органов: Расслабление мускулатуры бронхов (расширение просвета бронхов), уменьшение тонуса и моторики кишечника,жече- и мочевыводящих путей III. Влияние на железы внешней секреции: Уменьшает выделение слюны (чувство сухости во рту), уменьшает выделение слезы, уменьшает потоотделение,снижает секрецию пищеварительных соков, снижает секрецию бронхиальных желез IV. Влияние на сердце: Вызывает тахикардию,усиливает атрио-вентрикулярную проводимость Весь изложенный симптомокомплекс принято обозначать как атропино-подобное действие. М-холинолитики обладают влиянием на ЦНС – атропин - стимулрующим (вплоть до развития острых психотических расстройств), скополамин - наоборот, угнетающим, снотворным действием.

Использование М-холинолитиков в медицинской практике: Для терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки,гиперацидных гастритов здесь преимущество за пирензепином (селективно блокирует М1 - ХР мышц ЖКТ) Для лечения бронхиальной астмы (преимушество здесь за ипратропия бромидом) Для купирования колик,обусловленных спастическим сокращением мышц внутренних органов. При почечной колике,при печеночной колике,при кишечной колике. Применяются также при диарее (поносе) В анестезиологической практике для предупреждения рефлекторной брадикардии при интубации и послеперационной бронхореи В офтальмологической практике - как средства подготовки к осмотру глазного дна, для лечения иридоциклитов В токсикологической практике - лечение отравлений М-холиномиметиками или антихолинэстреазными средствами. В неврологии (касается атропина и скополамина) оказывает благоприятное действие при паркинсонизме угнетая нейро-передачу в хвостатом ядре экстрапирамидной системы. Однако он уступает в этом отношении так называемым центральным холиноблокаторам о которых мы будем говорить отдельно. Нежелательными побочными эффектами М-холинолитиков являются паралич аккомодации, выраженная тахикардия, сухость кожных покровов (угнетение потовых желез, что может привести к повышению температуры тела), сухость во рту, запор (обстипация), затрудненное мочеиспускание, увеличение внутриглазного давления.

Благодарю за внимание.