Иммунотерапевтическая клеточная вакцина Дендривакс для лечения онкологических заболеваний 1 Декабрь 2011

Цели проекта 1.Вывод на рынок первой в России коммерческой вакцины на основе дендритных клеток Дендривакс для лечения рака предстательной железы - одного из лидеров по числу смертей среди онкозаболеваний; 2.Создание линейки иммунотерапевтических продуктов на основе дендритных клеток для лечения широкого спектра онкологических заболеваний. 2

Резюме проекта В рамках проекта создаются: -вакцина «Дендривакс» для лечения рака предстательной железы на основе дендритных клеток; -платформа для создания производства и внедрения пайплайна клеточных вакцин. Срок реализации проекта - 5 лет -запуск контрактного производства в Санкт-Петербурге (НИИ Онкологии им. Петрова - 8 мес.; -начало продаж Дендривакс - 2 года; -запуск центра в Москве - 3 года. Финансовые показатели: -годовой IRR компании ~69%; -срок окупаемости: 5,75 лет; -инвестиции первого раунда: 43 млн. рублей; -инвестиции второго раунда: 117 млн. рублей. 3

4 Локализованные стадии (I-II) Распространённая стадия (III) Гормонорезистентная стадия (IV) новых больных ежегодно новых больных ежегодно новых больных ежегодно Множество высокоэффективных методов лечения. Гормональная терапия. Эффективность ограничена. Гормональная терапия. Эффективность ограничена. Химиотерапия. Низкая эффективность. Химиотерапия. Низкая эффективность. Развитие болезни Ежегодно более новых больных поздней стадией рака предстательной железы в РФ не получают эффективное лечение. В 2009 на учёте состояло больных раком предстательной железы из которых 9500 больных умерло в том же году. Более 50% больных РПЖ в России диагностируется на поздних стадиях, для которых нет адекватного лечения

Наш подход к решению проблемы лечения рака Иммунная терапия на основе клеточных технологий – новейшая стратегия лечения рака, в том числе поздних стадий имеющие значимые преимущества по сравнению с химиотерапией: – Высокая клиническая эффективность; – Исключительно низкий уровень побочных эффектов и осложнений – высокое качество жизни; – Индивидуализированный подход к лечению; – Конкурентная стоимость лечения. Вакцина Дедривакс - рациональный, высокотехнологичный подход к лечению рака, основанный на результатах анализа передовых разработок в этой области в США – Оптимальное соотношение цены и эффективности; – Реалистичная стоимость и стратегия для внедрения на рынке РФ. 5

Cora N. SternbergCora N. Sternberg, 26 ой конгресс Европейской Ассоциации Урологов, Вена 2011 Мнение мирового opinion-лидеров в области химиотерапии рака предстательной железы «Иммунотерапия на основе дендритных клеток является наиболее перспективным направлением в лечении поздних стадий рака предстательной железы …» 6 Одной из сенсаций 2010 года в онкологии стало одобрение FDA первой иммунотерапевтической вакцины на основе дендритных клеток - Provenge, вызывающей иммунный ответ организма против опухоли. Вакцина Provenge применяется для лечения рака предстательной железы стадии Эффективен для лечения метастатического рака; - Продлевает срок жизни пациента в среднем на 4 месяца; - Имеет низкие побочные эффекты - Стоимость курса лечения $93 тыс. - Прогнозируемые продажи $2 млрд. Первая вакцина на основе дендритных клеток одобрена в США В 2011 году за исследования в области дендритных клеток была присуждена Нобелевская премия по медицине.

Вакцина DendriVax DendriVax – клеточная противораковая вакцина последнего поколения, разработанная в США. Подходит для лечения любых сóлидных опухолей без изменения технологии производства; В первую очередь, будет выводиться на рынок лечения рака предстательной железы поздней стадии, который составляет более пациентов в год. 7 Вакцина производится из компонентов крови пациента. Инновационность медицинской технологии состоит в совместном использовании аллогенного адъюванта и созревания вакцины in vivo. Отсутствие потребности в дорогостоящих синтетических антигенах снижает себестоимость производства

8 Выполняется клиниками-партнерами Направление пациента на курс лечения Забор крови и изготовление вакцины Введение вакцины в очаг опухоли Выполняется проектной компанией Предлагаемая бизнес-модель успешно апробирована участниками проекта в рамках внедрения метода брахитерапии для лечения рака ПЖ в РФ (сейчас проводится 1000 операций в год) - диагностика и направление на курс лечения; - выполнение операции по введению иммунотерапевтической вакцины; - наблюдение за больным. - забор крови; - производство вакцины; Цена: 100 тыс. рублей Цена: 500 тыс. рублей Применение Дендривакс в клинике Обеспечение выручки: Этап 1. Лечение за счёт пациента Этап 2. Внесение медицинской технологии в перечень высокотехнологичных видов медицинской помощи: лечение за счёт государства через систему госзакупок.

План-график вывода Дендривакс на рынок 9 Создание производства в лаборатории в Санкт-Петербурге Отработка технологии Подготовка протокола клинических исследований Доклинические и клинические исследования 1 год2 год 3 год Старт коммерческих продаж Подготовка потока пациентов Запуск центра в Москве Создание центра в Москве Проведение клинических испытаний на других типах рака Расширение индикаций на другие типы рака этапы года Регистрация медицинской технологии

Потребность в инвестициях 10 Инвестору 1 этапа предлагается 30% акций проектной компании. Требуемый для 1 этапа объем финансирования – 43 млн. руб. Идет работа по привлечению инвесторов второго этапа. Опытная партия Регистрация МТ Создание центра Мск. Оборудование Мск.

Бюджет проекта 11 Продажи вакцины в Санкт-Петербурге начинаются сразу же после завершения 1 этапа (получения регистрационного свидетельства на медицинскую технологию), доходы от продаж учитываются при реализации 2 этапа.

Инвестиционные показатели 12

Рост капитализации компании 13 По мере вывода продукции на рынок и расширения бизнеса компании риски проекта будут снижаться, что приведет к быстрому росту капитализации компании. Капитализация компании на 3-5 год: 0,5-1,2 млрд. рублей Доля инвестора на 3-5 год: млн. руб.

Команда и партнёры проекта Олег Егоров, Ph.D. Топ-менеджер медицинских проектов, 15 лет работы в США, опыт работы с РОСНАНО Василий Ощепков, к.м.н. Врач-уролог, автор нескольких медицинских технологий, провёл первую операцию брахитерапии William Cavanagh Разработчик медицинских технологий и протоколов клинических исследований FDA Benjamin Tjoa, Ph.D. Разработчик клеточных вакцин и промышленных технологий их производства, одобренных FDA Проект поддержали: НИИ Урологии (Москва) НИИ Онкологии им. Петрова (Санкт-Петербург) Первый МГМУ им. Сеченова (Москва) Академик РАН и РАМН Валерий Александрович Черешнев 14

15 Предшественники Дендривакса и технология проекта

Производство клеточных вакцин Как правило, клеточные вакцины производятся на основе компонентов крови пациента. Поэтому производство необходимо размещать рядом со станцией забора крови или в клинике, имеющей необходимое оборудование. Процессы созревания проходят в условиях чистых помещений. Из крови или костного мозга пациента выделяются моноциты, которые затем в пробирке дифференцируются в незрелые дендритные клетки в присутствии различных цитокинов. интерлейкинов и клеточных факторов роста. К незрелым дендритным клеткам затем добавляют источник антигенов: характерный опухолевый антиген полученный синтетическим либо генно-инженерным путем, либо лизат опухоли пациента. Дендритные клетки созревают в присутствии источника антигена и различных цитокинов. интерлейкинов и клеточных факторов роста. 16

Вакцина 1-го поколения: Provenge компании Dendreon Работы начались в 1996 году Одобрена FDA в апреле 2010 года – метод работает! Эффективность: +4,5 месяца к средней выживаемости (что позволяет достичь 22,9 месяцев) для метастатического рака предстательной железы поздних стадий Один таргетный антиген – PAP Предназначена только для лечения рака предстательной железы Сложная процедура производства, включающая получение рекомбинантного фьюжн-белка PAP-GM-CSF Стоимость: $93 тыс.. в месяц Продажи: $15 млн. в месяц

Улучшенная вакцина 1-го поколения: DCVax компании Northwest Biotherapeutics Одобрено FDA для фазы III клинических испытаний в 2006 году Один таргетный антиген – rPSMA Предназначена только для лечения рака предстательной железы Стоимость - $ в год Эффективность: +18 месяцев (достигается выживаемость 38,7 месяца) по результатам фазы I/II клинических испытаний – метод позволяет существенно увеличить продолжительность жизни! Несколько более простое производство, чем у Dendreon, оптимизирована технологическая схема

Вакцина 2-го поколения: VDC2008 компании Sangretech/Bostwick VDC Создана компанией Sangretech Лицензирована компании Bostwick Labs за 15 млн. долларов Спектр таргетных антигенов Активация антигенов in situ после криоабляции основного очага опухоли Теоретически подходит для лечения любых солидных опухолей Технологическая схема упрощена и значительно более дешева, чем у Dendreon и Northwest Biotherapeutics Положительные результаты пилотных испытаний (не опубликованы) FDA одобрило для перехода на фазу I/II клинических испытаний, испытания в настоящее время проводятся в США Производство клеточного препарата осуществляется контрактным производителем Progenitor Cell Therapy

Единственный таргетный антиген характерный для большинства опухолей ПЖ; Необходимость синтеза антигена; Созревание дендритных клеток происходит в лаборатории; Можно использовать только для лечения единственной нозологии (Рак ПЖ). Разница в подходах Provenge/NWBT и Medvio Provenge/NWBT – In vitro Medvio – In situ Всегда проводится абляция опухоли; Весь спектр антигенов конкретной опухоли, подвергнутой абляции; Нет необходимости синтезировать антигены; Не требуется созревание дендритных клеток; Теоретически подходит для лечения любых солидных опухолей. 20

Клинические испытания на Маниле – ранняя версии технологии, криотерапия в сочетании с внутриопухолевой инъекцией незрелых ДК без адъювантов, контролирующих цитотоксический Т-клеточный ответ; 20 пациентов, локализованный РПЖ высокого риска прогрессирования (n=6), рецидив опухоли после лечения стадий Т3/Т4 (n=14): – Подтверждена эффективность и безопасность (отсутствие серьёзных побочных эффектов); – Иммунный ответ достигнут у всех пациентов. 21 Данные об эффективности in situ активируемой ДК вакцины (прототип вакцины MedVio, без аллогенного адъюванта)

Вакцина 3-го поколения: Дендривакс от Medvio Команда разработчиков из Sangretech и Northwest Biotherapeutics продолжила разработку данной концепции с целью улучшения клинической эффективности По результатам проведённых клинических испытаний различных клеточных вакцин стало очевидно, что использование адъюванта является критичным для достижения устойчивого иммунного ответа Уникальной особенностью технологии Medvio является использование аллогенных дендритных клеток человека в качестве адъюванта Этот подход позволяет значительно повысить клиническую эффективность Технологическая схема базируется на методиках и ноу-хау специалистов, имеющих опыт разработки промышленных вакцин, получивших одобрение FDA для клинических испытаний (в РФ такого опыта нет ни у кого)

Разрушение опухоли освобождает набор высокоиндивидуализированных антигенов, обеспечивая поликлональный иммунный ответ Поглощение и процессирование антигенов происходит in situ Использование дополнительных эффектов абляции – выделение воспалительных цитокинов (TNF-a, IL-b) и других «сигналов опасности», вызывающих созревание дендритных клеток Абляция существенно уменьшает количество активных опухолевых клеток Презентация антигена происходит in situ путём инъекции наивных дендритных клеток непосредственно в опухоль. В сочетании с абляцией опухоли иммунный ответ значительно усиливается за счёт присутствия множества клеток опухоли в состоянии апоптоза и некроза, являющихся мощным источником полного набора опухолевых антигенов для поглощения дендритными клетками и дальнейшего их созревании непосредственно в организме. В результате: Предлагается наиболее индивидуализированный таргетный механизм, упрощённая и более дешевая технология производства. Природа – лучший технолог иммунного ответа. Аблятивная методика разрушает опухолевую ткань Внутриопухолевая инъекция ДК ДК созревают, поглощая клетки опухоли ДК активируют Т-клетки 23 Активация in situ – это активация ДК в опухолевом очаге 23

Аллогенные ДК мигрируют в дренирующие лимфатические узлы Т-клеточный ответ на аллогенные клетки вызывает локальную секрецию воспалительных цитокинов Часть введённых ДК быстро мигрируют в дренирующие лимфатические сосуды и «сторожевые» лимфатические узлы, где Т-клетки пациента быстро распознают и уничтожат аллогенные ДК; Аллогенный Т-клеточный ответ обычно включает в себя секрецию различных воспалительных (Типа I) цитокинов, в том числе IFN-g, IFN-a, TNF-a, IL-2, IL12, IL15 и IL-18; Присутствие цитокинов типа I в ложе опухоли и дренирующих лимфатических узлах способно: предоставить необходимые сигналы для созревания и активации введённых аутологичных дендритных клеток; локально подавить иммуносупрессивные факторы, индуцированные опухолью. В качестве наилучшего адъюванта можно использовать аллогенные дендритные клетки 24

Преимущества и новизна подхода Medvio Использование набора таргетных антигенов вместо одного Простая и дешёвая процедура производства вакцины – рациональный подход, обеспечивающий высокую клиническую эффективность при реалистичной для РФ стоимости Вакцина не отменяет химиотерапию, а создаёт новую нишу лечения больных при существенном улучшении качества жизни Использование инновационного аллогенного клеточного адъюванта

Аллогенные дендритные клетки человека в качестве адъюванта обладают рядом преимуществ: – В отличие от других адъювантов их использование изменяет направление иммунного ответа не преимущественным подавлением супресорной ветви, но стимулированием провоспалительной ветви иммунной системы – Действуют на всем пути от очага опухоли до сторожевого лимфоузла, создавая оптимальное провоспалительное окружение, которое обеспечивает: Эффективную нагрузку антигеном и созревание дендритных клеток Миграцию дендритных клеток в лимфоузлы Презентацию антигенов и активацию Т-киллеров 26 Инновационный аллогенный клеточный адъювант

Производство по стандарту сGMP: – Клеточная лаборатория (класс А/В, частиц на м 3 ) -20 кв. м. 3 биологических ламинара. – Дополнительное помещение для инкубаторов и холодильников (вне зоны А) кв. м. – Вспомогательные помещения – 2 технолога, 2 специалиста ОКК, техник, начальник лаборатории – 3-4 дозы в день (1 смена) Забор крови – аферез с выделением лейкоцитарной массы (600 мл), 3 часа Через

Преимущества производственной технологии Дендривакс Ноу-хау и опыт разработчиков в создании промышленных технологий производства ДК-вакцин. – Валидирование – Обеспечение контроля качества – Стандартизация – Уникальный для РФ опыт Гибкая масштабируемая производственная платформа. – Выделение и очистка прекурсоров – Выращивание ДК – Нагрузка ДК антигенами – Хранение полупродуктов и продуктов Платформа может быть использована для производства и других вакцин: – Поддерживающая терапия с аутологичным лизатом опухоли – Вакцина с определённым таргетным антигеном и т.д.

Процесс лечения для пациента 29

Интеллектуальная собственность Основным вкладом команды Medvio Eurasia в проект является заявка на патент на технологию иммунотерапии рака с помощью вакцины с использованием аллогенных ДК адъювантов. Патентоспособность технологии подтверждена в США и России. Помимо патента, команда вносит набор производственных методик (секреты производства) и уникальный опыт получения дендритных клеток промышленного качества, основанный на опыте работы в США Технология будет оценена независимыми экспертами, для достижения доли команды Medvio Eurasia в 50% достаточно оценки технологии в 99 млн. руб. Условием предоставления эксклюзивных прав на территорию России является выплата отчислений (75 млн. руб.) авторам технологии в США, входящим в команду проекта. Выплаты производятся после достижения самоокупаемости проекта. 30

Общая стратегия создания противораковых вакцин на основе дендритных клеток заключается в активации дендритных клеток опухолевыми антигенами; Наивные дендритные клетки поглощают и процессируют антигены, представляя их компоненты на своей поверхности, превращаясь в зрелые дендритные клетки; Зрелые дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы где активируют и запускают Т-клеточный (цитотоксический) иммунный ответ, приводящий к уничтожению опухолевых клеток. Дендритные клетки захватывают антиген опухоли, созревают и обучают Т-клетки 31

Активация Подавление IL, IF Опухолевый антиген Антигенпрезентующие клетки Способ доставки антигена антигенпрезентующим клеткам Эффекторные клетки иммунной системы Т-Лимфоциты Другие (NK, В-Лимфоциты) Адъюванты, регулирующие направление иммунного ответа Ключевые моменты создания удачной противоопухолевой вакцины 32

Индивидуализированные противораковые вакцины на основе дендритных клеток: общая концепция 1.Забор крови (аферез) с выделением лейкоцитарной массы 2. Выделение и очистка моноцитов – прекурсоров дендритных клеток 3. Превращение моноцитов в дендритные клетки 4. Созревание и обучение дендритных клеток в лаборатории, путем инкубации с онкобелками (опухолевыми антигенами) Пациент Вакцина (in vitro) вводится внутривенно Dendreon, NW Biotherapeutics Вакцина (in situ) вводится интротуморально MedVio Существуют два решения при создании противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток отличающихся по методу презентации опухолевых антигенов: in vitro (в лаборатории) и in situ (интротуморально); Для in vitro активации используют либо единичный белок (антиген) характерный для данного вида опухоли либо лизат опухоли. Основываясь на современном опыте, этот метод активации имеет ряд фундаментальных ограничений. 33