ФАРМАКОГЕНЕТИКА КАК ИНСТУМЕНТ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ: взгляд клинического фармаколога Д.м.н. Сычев Д.А. Кафедра клинической фармакологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав.- академик РАМН, профессор Кукес В.Г.), Научный центр экспертизы средств медицинского применения МЗ (Ген. Директор, проф. Миронов А.Н.), Москва, Россия

Предпосылки…

Современная фармакотерапия не безопасна! 2 миллиона серьезных НПР ежегодно тысяч смертей от НПР ежегодно НЛР выходят на 4-6 место по причинам смертности 10-16% госпитализаций приходится на НПР 136 миллиардов $ тратится на лечение НПР ежегодно 10-20% расходов, идущих на здравоохранение тратиться на лечение пациентов с НПР FDA, WHO,

Современная фармакотерапия не достаточна эффективна!

Суть…

Все люди разные и на лекарства они реагируют по-разному. Персонализация фармакотерапии необходима?

«ОТВЕТ» НА ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Генетические особенности пациента Пол Возраст Тяжесть течения основного заболевания Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек Совместно применяемые ЛС и БАД Особенности питания Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики 50% Для персонализации фармакотерапии нужно учитывать индивидуальные факторы, влияющие на фармакологический ответ

Что такое персонализированная медицина? ПМ- это подход к оказанию медицинской помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответу на то или иной вмешательства. При этом профилактические и лечебные вмешательства должны быть применены у тех у кому они действительно пойдут на пользу, буду безопасны и приведен к экономии затрат.

ОДНАКО, СЕГОДНЯ ЧАЩЕ ВСЕГО ТАК… А ЗАВТРА: 3-4 P МЕДИЦИНА: -Предиктивная -Превентивная -Персонализированная -Партнерская

всего по всей Европе уже создано 284 биобанка, суммарно в них хранятся образцов биологических материалов (на момент проведения Конгресса), из них более 9 миллионов образцов ДНК. В данном проекте принимает участием 23 страны Европы. В пятерке стран- лидеров Нидерланды, Германия, Италия, Франция, Великобритания. Финансирует этот проект Евросоюз. Европейская программа создания биобанков BBMRI

Фармакогенетика- это наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства В 1957 году Арно Мотульский публикует статью о вкладе генетических факторов в развитии неблагоприятных лекарственных реакций. В 1959 году Фридрих Вогель ввел темин «фармакогенетика». В 1962 году Вернер Калоу опубликовал монографию «Фармакогенетика».

Классификация генетически детерминированного изменения фармакологического ответа (по Скакуну Н.П.) 1978, 1981 приводящие к серьёзным реакциям применение ЛС противопоказано; приводящие к неблагоприятным побочным реакциям (НПР), не относящимся к серьёзным, требуется применение ЛС в пониженной дозе; приводящие к неэффективности ЛС или его низкой эффективности требуется применение ЛС в высокой дозе.

Парадигмой современной фармакогенетики стало положение о том, что основной формой наследственного различия между людьми является так называемый однонуклеотидный полиморфизм (SNP single nucleotide polymorphism) Бочков Н.П., 2001

Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ Roots I, 2003 (с дополнениями) MDR1 BCRP SLO1B1 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 NAT2 ABR1 ABR2 VKORC1 ACE ACE I/D

Рост числа ЛС, для которых имеется ФГ информация Felix W. Frueh, 2006

Крупнейший фармакогенетический ресурс!

1. Подход «ген- кандидат» 2. GWAS анализ 2 подхода к научным исследованиям в области клинической фармакогенетики: оценка ассоциаций

SLCO1B1*5 (c.521T>C)

Кровотечения у носителей полиморфного маркера гена CES1 на дабигатране Кровотечения у носителей полиморфного маркера гена CES1 на варфарине

Как не закопаться в лавине фармакогенетических исследований и внедрить в клиническую практику только то что может принести пользу пациентам?

Zeit Therapeutic area Toxic area Concentration A C B A BC CB A Zeit Therapeutic area Toxic area Concentration A, B, C Персонализация фармакотерапии на основе фармакогенетического тестирования: общий принцип

Влияние носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6 на биотрансформацию ТЦА «Дикий» тип Генотип CYP2D6*1/*1 Носители «медленных» аллельных вариантов: Генотип CYP2D6*1/*4 Генотип CYP2C9*4/*4 Дупликация аллелей CYP2D6*1 или CYP2D6*2 Биотрансформация ТЦА не нарушена Биотрансформация ТЦА значительно замедлена } Daly K., King B.., 2003 Биотрансформация ТЦА замедлена } Биотрансформация ТЦА ускорена } ЕМ IМIМ РМ UМUМ

CYP2D6 АНТИДЕПРЕССАНТЫ PMUMEMIM N эффект и переносимость Недостаточный эффект на терапию Плохая переносимость, НЛР Для всех ТЦА + Венлафаксин Антидепрессанты, не метаболизирующиеся CYP2D6: Бупропион, Циталопрам, Эсциталопрам, Миртазапин, Сертралин Если ТЦА, то использовать ½ дозу. Если Венлафаксин, то снизить дозу. Если использовать пароксетин или флюоксетин, то осторожно и со снижением дозы. Выбор врача Если ТЦА, то высокие дозы + лекарственный мониторинг

Фармакогенетический тест- это выявление конкретных генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам (генотипирование пациентов), ассоциированных с изменением фармакологического ответа.

ПЦР в различных вариантах- основа ФГ тестирования

Забор биологического материала (кровь / соскоб буккального эпителия)

Вот мой генотип!

Фармакогенетическое тестирование для повышения эффективности / безопасности особенно необходимо в следующих клинических ситуациях: Безальтернативное ЛС ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.) ЛС с узкой терапевтической широтой Кукес В.Г., 2000 Пациент из группы риска развития неблагоприятных побочных реакций С наследственным анамнезом по неблагоприятной побочной реакции КАКИМ ДОЛЖНО БЫТЬ ЛС? КАКИМ ДОЛЖЕН БЫТЬ ПАЦИЕНТ?

Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность). Выявляемые полиморфизмы генов должны часто встречаться в популяции Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д. Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность. Фармакогенетический тест должен быть доступным для врачей (а врачи должны быть компетентны) и пациентов. Фармакогенетическое тестирование должно быть регламентировано в стандартах (включая МЭС), «гайдах» и т.д. Felix W. Frueh, 2006 (в модификации)

Но до клинической практике фармакогенетический тест должен пройти путь валидизации

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ Исходя из патофизиологии возможного генетически детерминированного измененного фармакологического ответа (экспериментальные исследования, «ассоциативные» исследования Разработанные модели на основе больших ретроспективных исследований, включающих большое число пациентов Валидизированные интерпретации- проверены в проспективных исследованиях ЭМПИРИЧЕСКАЯ «УСТАНОВЛЕННАЯ»

ПРАКТИКУЮЩИЕ ВРАЧИ «Не знаю и не хочу знать» ВРАЧИ КОТОРЫЕ НЕ БУДУТ ПРИМЕНЯТЬ ФГ ТЕСТИРОВАНИЕ НИКОГДА «Увлекающиеся, но не читающие» ВРАЧИ КОТОРЫЕ БУДУТ ПРИМЕНЯТЬ ФГ ВРЕМЕННО «Им не все равно, читающие» ВРАЧИ КОТОРЫЕ БУДУТ ПРИМЕНЯТЬ ФГ ВСЕГДА Эмпирические рекомендации Установленные рекомендации

???

Начальная доза варфарина (мг/сутки) =exp ( х возраст (годы) х ППТ – х CYP2C9*2 – х CYP2C9*3 – x (амиодарон) х целевое МНО х (статин ) – х (раса) – х (женский пол)

ФГ калькулятор для мобильных устройств

Сопоставление рассчитанной и подобранной доз варфарина у пациентов в стационаре (МЦ БР) Подобранная доза, мг/сут Расчитанная доза, мг/сут Карасев А.В., Беляков И.С., Лоханина А.В., Сычев Д.А., 2012

Диапазоны возможных колебаний поддерживающей дозы варфарина в зависимости от результатов ФГ тестирования (инструкция, утвержденная FDA) Завершено отечественное мультицентровое проспективное исследование ВАРФАГЕН!

Назначение варфарина по алгоритму Gage снижает риск госпитализации по всем причинам на 33%.....из-за кровотечений тромбозов на 42% в течение 6 месяцев!

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (1) НЕ БЫЛО АКТИВНОГО УЧАСТИЯ ВРАЧА- КЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА!!! Кукес И.В., Казаков Р.Е., Сычев Д.А., 2013 ФГ- ФГ+ ПЕРЕОЦЕНКА ФГ ВРАЧАМИ! ВЫПИСЫВАНИЕ В СООТВЕТСТВИИ С МЭС!

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (2) ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ СНИЖАЕТ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПАЦИЕНТОВ ТОЛЬКО ПРИ УСЛОВИИ АДЕКВАТНОГО ДОЗИРОВАНИЯ ПОД КОНТРОЛЕМ МНО- ПРИ ДОСТИЖЕНИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЗНАЧЕНИЙ (2-3)!!! Сокращение сроков госпитализации на 7 дней! Кукес И.В., Казаков Р.Е., Сычев Д.А., 2013 ФГ- ФГ+

Итак, именно «установленные» интепретации (алгоритмы) включаются: Руководства профессиональных обществ Инструкции по медицинскому применению … Стандарты лечения

Регламентация использования в клинике…

«ФГ тестирование может быть оправдано у пациентов с высоким риском кровотечений…» Принят ВНОК в октябре 2012

Варфарин: безальтернативное лекарство? ВАРФАРИН Апиксабан Ривароксабан Дабигатран Эффективнее и безопаснее? Не нужен коагуологический контроль (МНО и т.д.) и сложный подбор дозы Эффективность и безопасность не зависит от генотипа ROCKET AF: частота инсульта на варфарине- 2,2%, ривароксабане- 1,7% (р

Лекарственные средства, для которых FDA регламентировало внесение ФГ информации в инструкции (2011) (1) непрямые антикоагулятны: варфарина, аценокумарола (определение полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) клопидогрел / празугрел (CYP2C19) антидепрессанты (флуоксетин) и нейролептики (определение полиморфизмов гена CYP2D6) изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов гена NAT2) оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» в гене V фактора свертывания) кодеин (CYP2D6) целекоксиб (CYP2C9) аторвастатин (рецепторы LDL) атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6) вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19) карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502)

абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701) азатиаприн, 6-меркаптопурин (определение полиморфизмов гена ТРМТ) разбуриказа, примахин (Г-6-ФДГ) иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1) капецитабин (DPD) иматиниб,эрлотиниб, цетуксимаб, трастазумаб, маравирок, леналидомид, ранитумумаб, дазатиниб, нилотиниб, бусулфан (выявление экспрессии определенных генов в опухолевой ткани) Лекарственные средства, для которых FDA регламентировало внесение ФГ информации в инструкции (2011) (1)

«Европейские» практические рекомендации (март 2011) Варфарин- CYP2C9 Клопидогрел- CYP2C19 Статины- SLCO1B1 Такролимус- CYP3A5 Гефетиниб / эрлотиниб- EFFR Цетуксимаб / панитумумаб- KRAS Тамоксифен- CYP2D6 Абакавир, флуклоксациллин- HLA-B*5701 Азатиаприн, 6-меркаптопурин –ТРМТ

«Американские» практические рекомендации (март 2011) Азатиаприн, 6-меркаптопурин –ТРМТ Варфарин Клопиогрел Абакавир Аллопуринол Статины Антидепресаснты

«Голандские» практические рекомендации (апрель 2011) Рекомендации по дозированию 53 ЛС на основе результатов ФГ тестирования

Необходимость - Лекарство необходимо пациенту? Альтернативы - Существуют ли альтернативные методы лечения? Валидизация ФГ теста - Есть регламентация использования (FDA, EMA, МЗ) -Разработанная схема поступления биологического материала и выдача заключений Соответствующие сроки выполнения ФГ теста - Будет ли результат ФГ теста представлен в клинически значимые сроки? Хорошее доказательство эффективности ФГ тестирования - Есть ли алгоритмы клинической интерпретации ФГ тестирования? - Изменение дозирования, мониторинг эффективности и безопасности? Доступность и востребованность - Лаборатории с поставленными ФГ тестами - Востребованность врачами / пациентами Кто Платит за ФГ тест? - Как пациент будет платить за ФГ тест? Оценка результатов и документов - Как будет документироваться результат ФГ тестирования в медицинских картах или электронных медицинских записей?

«Решение о направлении пациента на консультацию к врачу- клиническому фармакологу принимается лечащим врачом в следующих случаях:... Подозрение на наличие и / или выявление фармакогенетических особенностей пациента» Приказ Министра здравоохранения РФ 1022 от «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «Клиническая фармакология»

1. Кому ФГ тестирование выполнять (ПОКАЗАНИЯ)? 2. Как интерпретировать результат ФГ тестирования? В таких условиях клинический фармаколог должен решать два вопроса относительно ФГ тестирования:

Лаборатория ФГ Лечащий врач Пациент ВРАЧ- Клинический фармаколог

Формирование компетенций…

«Установленные» интерпретации / алгоритмы ФГ тестирования ФГ тесты регламентированы: FDA, EMA, Минздравсоцразвития ESF, 2011 SPIC (США, ) RSP (2011) AHA (2011) ESC (2011) OHTAC (2011)

Профессор James P.Evans (США): «Мы опасаемся, что если мы будем некритичны и наивны в нашем энтузиазме по поводу этих прогрессивных технологий, мы рискуем утратить их ценный потенциал преждевременным внедрением с причинением вреда пациентам, с одной стороны, и ущербом для всей медицинской геномики с другой стороны» Комментарий к статье на русском: Genomics. Deflating the genomic bubble. Evans JP, Meslin EM, Marteau TM, Caulfield T. Science Feb 18;331(6019): «Самый мощный предсказатель эффективности и безопасности лекарства, зависит от генетики в меньшей степени, чем от правильности применения лекарства у пациентов»

Серьезная НПР при применении варфарина: массивные подкожные кровоизлияния у пациентки с желудочно- кишечным кровотечением В анамнезе тромбоз глубоких вен, мезентериальный тромбоз, эрозивный гастрит Варфарин рекомендован при выписке из стационара в дозе 6,125 мг в сутки (2,5 т.), но доза не подобрана Контроля МНО не было Мнестические нарушения на фоне ЦВБ Применение диклофенака Генотип CYP2C9*1/*3, GA по VKORC1, расчетная доза 3 мг в сутки

ВЫВОДЫ Технологии песронализированной медицины могут использоваться для применении определенных ЛС для определенных категорий пациентов, что позволит повысить эффективность и безопасность фармакотерапии Для внедрения технологий персонализированной медицины в практическое здравоохранение должно быть решено ряд проблем Технологии персонализированной медицины должны рассматриваться как один из компонентов оптимизации фармакотерапии и должно использоваться наряду с другими подходами

Технологии персонализированной медицины позволяют «увидеть» за таблеткой человека!