Этиология и патогенез ВИЧ инфекции

Цель занятия Цель занятия: Определить задачи АРТ у детей. Ознакомиться с основными группами АРВ препаратов, механизмом их действия. Цель занятия: Определить задачи АРТ у детей. Ознакомиться с основными группами АРВ препаратов, механизмом их действия. Задачи: усвоив материал этого занятия, Вы будете знать: Задачи: усвоив материал этого занятия, Вы будете знать: цели АРТцели АРТ основные группы АРВ препаратовосновные группы АРВ препаратов механизм действия АРВ препаратовмеханизм действия АРВ препаратов Материалы курса разработаны и переведены при финансовой поддержке Агентства США по международному развитию (USAID)

Этапы основных открытий по проблеме ВИЧ/СПИДа 1981г. Клинические проявления нового заболевания: - пневмоцистная пневмония 1981г. Клинические проявления нового заболевания: - пневмоцистная пневмония - саркома Капоши - саркома Капоши - ЛАП - ЛАП 1982г. Основное патогенетическое звено: дефицит Т4 лимфоцитов 1982г. Основное патогенетическое звено: дефицит Т4 лимфоцитов 1983г. L.Montagnier – LAV – лентивирус 1983г. L.Montagnier – LAV – лентивирус 1984г. R.Gallo- HTLV-III – онковирус, связь со СПИДом 1984г. R.Gallo- HTLV-III – онковирус, связь со СПИДом

Этапы основных открытий по проблеме ВИЧ/СПИДа (продолжение) 1984г. разработка тест систем для ИФА 1984г. разработка тест систем для ИФА 1986г. HIV– ВИЧ. Выделен HIV- II. 1986г. HIV– ВИЧ. Выделен HIV- II. ВИЧ – инфекция прогрессирует в СПИД ВИЧ – инфекция прогрессирует в СПИД 1986г. в качестве препарата для этиотропной терапии ВИЧ/СПИД применен Азидотимидин (AZT) 1986г. в качестве препарата для этиотропной терапии ВИЧ/СПИД применен Азидотимидин (AZT)

Ретровирусы Особенности: Особенности: 1. Геном РНК 1. Геном РНК 2. Фермент- обратная транскриптаза –RT 2. Фермент- обратная транскриптаза –RT 3. Синтез белка РНК=>RT=>ДНК 3. Синтез белка РНК=>RT=>ДНК 4. Использование вирусом белков клетки для воспроизводства вирусных частиц 4. Использование вирусом белков клетки для воспроизводства вирусных частиц

Семейство Retroviridae Подсемейства: Подсемейства: 1.Онковирине (HTLV-I, HTLV-II и др.) 1.Онковирине (HTLV-I, HTLV-II и др.) 2. Спумовирине 2. Спумовирине 3.Лентивирине (ВИО, ВИЧ-1, ВИЧ-2 ) 3.Лентивирине (ВИО, ВИЧ-1, ВИЧ-2 )

Строение генома ВИЧ Структурные гены: Структурные гены: 1. ENV gp 160 нарезается gp 120 и gp41 1. ENV gp 160 нарезается gp 120 и gp41 2. GAG p 55: p24, p17, p15 2. GAG p 55: p24, p17, p15 3. POL p 64 – обратная транскрип-таза 3. POL p 64 – обратная транскрип-таза р 32- интеграза р 32- интеграза р 19- протеаза р 19- протеаза

Строение генома ВИЧ (продолжение) Регуляторные гены: Регуляторные гены: 1. TAT –transaktivator of transkription 1. TAT –transaktivator of transkription 2. REV- regulator of expression of virus proteins 2. REV- regulator of expression of virus proteins 3. VIF – virion infektivity faktor 3. VIF – virion infektivity faktor 4. NEF- negativ regulatory faktor 4. NEF- negativ regulatory faktor 5. VPR- кодирует синтез регуляторных белков 5. VPR- кодирует синтез регуляторных белков 6. VPU (ВИЧ-I)- усиливает высвобождение ВИЧ из клетки 6. VPU (ВИЧ-I)- усиливает высвобождение ВИЧ из клетки 7. VPX (ВИЧ-2) 7. VPX (ВИЧ-2)

Разновидности ВИЧ ВИЧ-1, ВИЧ-2 ВИЧ-1, ВИЧ-2 Изоляты ВИЧ-1: М – большинство Изоляты ВИЧ-1: М – большинство О – в Зап.Африке О – в Зап.Африке Среди изолятов М выделяют субтипы: Среди изолятов М выделяют субтипы: А, B, C, D, E, F, G, H… А, B, C, D, E, F, G, H… A, C, D в Африке A, C, D в Африке В - в Западной Европе, Америке, Австралии, Японии В - в Западной Европе, Америке, Австралии, Японии С - в Индии С - в Индии Е - в Юго-Восточной Азии Е - в Юго-Восточной Азии

ACDGHJK B F Номенклатура ВИЧ ВИЧ-1ВИЧ-2 Типы Субтипы Группы F1F2A1A2 O Крайние N нон-M, нон-O ABCDEFGM Главная Суб-субтипы AEAG ABcpx Циркулирующие Рекомбинантные Формы (ЦРФ) И т.д …

Субтипы ВИЧ в России До 1996г. субтип В у 99% гомосексуалов До 1996г. субтип В у 99% гомосексуалов G в 29% в Элисте и Ростовской обл. G в 29% в Элисте и Ростовской обл. A, C, D, F связаны с гетеросексуальной передачей ВИЧ A, C, D, F связаны с гетеросексуальной передачей ВИЧ После 1996г. у наркоманов А и В После 1996г. у наркоманов А и В Рекомбинантный A/B не< 25% Рекомбинантный A/B не< 25%

Рекомбинантные вирусы A/B (gag/env) - у наркоманов A/B (gag/env) - у наркоманов D/G - африканское происхож- дение D/G - африканское происхож- дение A/E - Юго-Восточная Азия A/E - Юго-Восточная Азия

Разновидности ВИЧ-1 SI штаммы, индуцирующие образование синцития SI штаммы, индуцирующие образование синцития NSI штаммы, не индуци- рующие образование синци- тия NSI штаммы, не индуци- рующие образование синци- тия

Гипотезы происхождения ВИЧ Искусственно созданный (генноин- женерный) вирус Искусственно созданный (генноин- женерный) вирус Антропогенный вирус, длительно су- ществовавший в популяции при определенных усло-виях принявший эпидемическое распространение Антропогенный вирус, длительно су- ществовавший в популяции при определенных усло-виях принявший эпидемическое распространение Зоонозный вирус – обрел нового хозяина: Зоонозный вирус – обрел нового хозяина: - в результате генетических рекомбинаций ретровирусов животных - в результате генетических рекомбинаций ретровирусов животных - ВИО мог быть внесен человеку с вакциной против полиомиелита - ВИО мог быть внесен человеку с вакциной против полиомиелита

Клетки –мишени ВИЧ Дендритные клетки Дендритные клетки Моноциты/макрофаги Моноциты/макрофаги Т-лимфоциты Т-лимфоциты Мегакариоциты Мегакариоциты Клетки тимуса Клетки тимуса Эозинофилы Эозинофилы Клетки-кишечника Клетки-кишечника Клетки ЦНС: нейроны, микроглия, астроциты Клетки ЦНС: нейроны, микроглия, астроциты

Патогенез ВИЧ инфекции Фазы патогенеза Вирусные структуры Клеточные структуры Связывание gp 120 Рецептор СД4 Проникновение gp 41 Корецепторы: -CXCR 4 – Т4-лим -CCR 5 – моноциты Т4-лим

Полиморфизм гена ССR5 Деления 32-ой пары нуклеотидных оснований (короткое плечо хромосомы 3) Деления 32-ой пары нуклеотидных оснований (короткое плечо хромосомы 3) Гомозиготы (del32/ del32) – 1% европеоидов: Гомозиготы (del32/ del32) – 1% европеоидов: - синтезируется дефектный белок, неспособный достичь клеточной мембраны - синтезируется дефектный белок, неспособный достичь клеточной мембраны - выраженная резистентность к ВИЧ - выраженная резистентность к ВИЧ Гетерозиготы (del32/+) – 10-15% европеодов: Гетерозиготы (del32/+) – 10-15% европеодов: - на клеточной мембране представлено менее 50% ССR5 - на клеточной мембране представлено менее 50% ССR5 - медленная прогрессия заболевания - медленная прогрессия заболевания

Слияние ВИЧ: Этап 1 - Прикрепление Слияние ВИЧ: Этап 1 - Прикрепление ПриближениеПрикрепление Рецептор К о-рецептор

Этап 2: Связывание с корецептором Конформационные измененияДомены gp41

Этап 3: Слияние Внедрение и «зацепление» После внедрения gp41 «скручивается» и сцепляет мембраны вируса и клетки

ВИЧ проникает в Т-клетку

Репликация ВИЧ NEJM 1999;340:1620 D:\content\Movies\hiv_life_cycle.mov Клеточная мембрана Цитоплазма Проникновение Обратная транскрипция Хемокиновый рецептор Присоединение Частицы ретровируса Зрелая частица ретровируса Отпочковывание Сборка Структурный белок Трансляция Утрата оболочки Преинтеграционный комплекс Линейная неинтегрированная ДНК вируса Интегрированная провирусная ДНК LTR-1 круговой ДНК вируса LTR-2 круговой ДНК вируса Транскрипция Нерасщепленная mРНК Регуляторные белки Ядро Размножение расщепл. mРНК

Патогенез. Т лимфоциты Т4 лимфоциты инфицируются SI: репликативная инфекция Т4 лимфоциты инфицируются SI: репликативная инфекция Механизмы разрушения клеток: Механизмы разрушения клеток: - прямое повреждающее действие ВИЧ - прямое повреждающее действие ВИЧ - образование синцития - образование синцития - реакции иммунитета - реакции иммунитета - аутоиммунные реакции - аутоиммунные реакции - апоптоз - апоптоз Формирование иммунодефицита => иммунопатологические процессы, инфекции, опухоли Формирование иммунодефицита => иммунопатологические процессы, инфекции, опухоли

Степени иммунодефицита 1. Т4 л до 500 кл в мм 3 1. Т4 л до 500 кл в мм 3 2. Т4 л от 500 до 200 кл в мм 3 - присоединение вторичных заболеваний 2. Т4 л от 500 до 200 кл в мм 3 - присоединение вторичных заболеваний 3. Т4 л < 200 кл в мм 3 - СПИД 3. Т4 л < 200 кл в мм 3 - СПИД

Патогенез. Моноциты/ макрофаги Моноциты/ макрофаги инфицируются NSI: Моноциты/ макрофаги инфицируются NSI: - интегративная инфекция - интегративная инфекция - латентная инфекция клеток продолжается годами - латентная инфекция клеток продолжается годами - значительного разрушения клеток нет - значительного разрушения клеток нет - иммунодефицит не развивается - иммунодефицит не развивается - вторичных заболеваний нет - вторичных заболеваний нет Клинические проявления: поражение ЦНС => Клинические проявления: поражение ЦНС => СПИД-энцефалопатия => СПИД-деменция СПИД-энцефалопатия => СПИД-деменция

2004 – 4 класса одобренных АРВ-препаратов

Воздействие на репликацию антиретровирусными средствами

ОСТРЫЙ РЕТРОВИРУСНЫЙ СИНТДРОМ Антитела к ВИЧ Колич. вирусная нагрузка Качеств. ДНК ВИЧ Абсолютное число клеток CD4+ Высокий риск прогрессирования Умеренный риск прогрессирования Низкий риск прогрессирования Недель с момента инфекции ГРАФИК РЕЗУЛЬТАТОВ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПЕРВИЧНОЙ ВИЧ-инфекции

Disease Progression Что такое «вирусная нагрузка»? Кол-во вирусов, производимых ежедневно Репликация вирусов (млрд. копий) Кол-во вирусов в организме Кол-во вирусов, ежедневно уничтожаемых иммунной системой (млрд. копий)

ТЕЧЕНИЕ ВИЧ-инфекции Число копий РНК в плазме Клетки CD4 4-8 недели5-10 лет1 год Число клетокCD4 1, Промежуточная стадия СПИД Первичн ая инфекци я Сероконверсия

СВЯЗЬ МЕЖДУ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИМИ ИНФЕКЦИЯМИ И ЧИСЛОМ ЛИМФОЦИТОВ CD4+ Число лимфоцитов кл. Герпес зостер Туберкулез Кандидоз полости рта Пневмоцистная пневмония Кандидоз пищевода Герпес кожных и слизистых покровов Токсоплазмоз, криптококкоз, кокцидиоидозный микоз МАК-комплекс, ЦМВ Криптоспоридиоз, ПМЛ