Профессор Борщев П. М. 30 сентября 2011 г.

Отсутствие экспресс - методов для идентификации возбудителей инфекций и их чувствительности к антибиотикам (48 часов ) Сложности в получении материала при инфекциях нижних дыхательных путей для проведения объективного бактериологичес - кого исследования. Из - за чего, по крайней мере, стартовая антибиотикотерапия является эмпирической и поэтому должна учитывать весь спектр возможных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей и их резистентность.

Эмпирическая антибиотикотерапия ?

ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ 2 группы возбудителей «типичные» Str.pneumoniae (до 60%), «атипичные» (20-30%): M.pneumoniae (13%); C.pneumoniae (9%) L.pneumophila (3%) А также: Н.influenzae + энтеробактерии (E.coli, Klebsiella spp.) +P.aeruginosa +Legionella spp. + P.carinii

Требованиям эмпирической терапии при внебольничных пневмониях отвечают следующие антибактериальные препараты: – b-лактамы ( амоксициллин, «защищенный клавулоновой кислотой амоксициллин», цефалоспорины 2-3 п.) – Макролиды ( азитромицин, кларитромицин джосамицин, медикамицин, рокситромицин, спира- мицин ) – Респираторные ФХ ( левофлоксацин, моксифлоксацин )

АЛГОРИТМ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЯХ В случае неэффективности эмпирической антибио - тикотерапии выбранным препаратом в течение 48 часов и / или получении результатов бактериологи - ческих исследований в том числе данных о чувст - вительности выделенных микроорганизмов к анти - биотикам, производят корректировку антимикроб - ной терапии ( замена бета - лактама на макролид и наоборот )

Однако такой алгоритм выбора антибиотиков для эмпирической терапии не подходит в случаях, когда внебольничная пневмония протекает тяжело, когда она развилась у больных с тяжелой сопутствующей патологией, в частности ХСН Тогда вероятность ошибки в выборе антибиотика для стартовой терапии должна быть сведена к минимуму в противном случае это может привести к серьезным последствиям. В таких случаях препаратами выбора являются респираторные фторхинолоны ( моксифлоксацин, левофлоксацин )

ПОЧЕМУ РЕСПИРАТОРНЫЕ ФХ ? Они обладают широчайшим спектром антимик - робной активности и перекрывают весь спектр возможных возбудителей ВП. На них отсутствует резистентность у микроорга - низмов, которые вызывают ВП У моксифлоксацина ( Авелокса ) есть еще и другие преимущества : возможность проведения у тяжелых больных с ВП ступенчатой терапии, особая фарма - кокинетика

Ципро Лево Трова Гати Мокси AUC/MIC Сравнительная фармакодинамика фторхинолонов AUC/MIC в отношении пневмококков предиктор эффекта AUC/MIC > 30

Концентрация в крови, мг/л Time, h Data on file. Bayer Corporation. Levaquin [package insert]; C max = maximum concentration. 612 Moxifloxacin MIC 90 Str. pneumoniae Moxifloxacin 400 AUC выше MIC >24 h 400 mg Moxifloxacin Oral 500 mg Levofloxacin Oral 500AUC ниже MIC ~12 h Levofloxacin 500 AUC ниже MIC ~12 h Levofloxacin MIC 90 S pneumoniae

ОСНОВНЫЕ БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА NB – повышенный уровень резистентности возбудителей к антибиотикам ОСНОВНЫЕ БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА NB – повышенный уровень резистентности возбудителей к антибиотикам Проект пособия для врачей "Инфекционное обострение ХОБЛ", 2006

Между тем известно, что наибольшей актив - ностью по отношению к : H. influenzae обладает моксифлоксацин ( иррадикация в 99,9% случаев и амоксициллин / клавулонат ; Str. pneumoniae – ванкомицин, моксифлок - сацин и левофлоксацин ; M. cataralis – моксифлоксацин и левофлок - сацин

Исследование MOSAIC

Исследование эффективности моксифлоксацина в табл. 400 мг в сравнении со стандартной антибактериальной терапией* у пациентов с обострением хронического бронхита* 2002 г. * амоксициллин по 500 мг 3 р/сут или кларитромицин по 500 мг 2 р/сут или цефуроксим аксетил по 250 мг 2 р/сут Исследование MOSAIC

Клиническая эффективность % Авелокс Гр сравнения R. Wilson, P. Jones, T. Schaberg, ERS 2002, P 3371 p

Бактериологическая эффективность % Авелокс Гр сравнения R. Wilson, P. Jones, T. Schaberg, ERS 2002, P 3371 p

Количество дней до следующего обострения Авелокс Гр сравнения R. Wilson, P. Jones, T. Schaberg, ERS 2002, P 3371 p

Исследование MOSAIC ВЫВОД Имеются статистически значимые преимущества 5-и дневного курса лечения обострения ХОБЛ моксифлосацином по сравнению с 7-и дневным курсом препаратами сравнения

Исследование моксифлоксацина в сравнении с макролидными антибиотиками при лечении инфекционных обострений у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) Результаты исследования : Проф. Л.И.Дворецкий, проф. С.В.Яковлев (ММА), проф. В.Е.Ноников (ЦКБ), 2005 Срок ближайшего рецидива : - макролиды – 2 мес - моксифлоксацин – 4 мес Макролиды, при применении которых развился рецидив : - азитромицин – 3 пациента - спирамицин – 1 пациент

Моксифлоксацин (АВЕЛОКС) приводит к более полной эрадикации возбудителей обострений ХБ (прежде всего, H.influenzae, S.pneumoniae) В группе моксифлоксацина (АВЕЛОКСА) наблюдался более длительный период ремиссии до следующего обострения Выводы исследования:

«Использование антибиотиков с профилактической целью может быть оправдано в случаях частых (~ 4/год) и более тяжелых обострений ХОБЛ» Eur Respir Mon, 2004 « В настоящее время отсутствуют доказательства целесообразности профилактического применения антибиотиков у больных ХОБЛ» Guidelines BTS, 2004

Исследование PULSE Повторные курсы применения моксифлоксацина для профилактики обострений ХОБЛ (2010 г.)

Лечебный период – повторный прием моксифлоксацина (400 мг в течение 5 дней) каждые 8 недель на протяжении 48 недель (всего 6 эпизодов «пульс-терапии») Проспективное наблюдение – в течение 24 недель * PULSE = Pulsed Moxifloxacin Usage and its Long-term Impact on the Reduction of Subsequent Exacerbations

Рандомизация Моксифлоксацин, 400 мг 5 дней (n – 573) 48 недель 24 недели Лечебный период Проспективное наблюдение Плацебо (n – 584) ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ PULSE* * PULSE = Pulsed Moxifloxacin Usage and its Long-term Impact on the Reduction of Subsequent Exacerbations Больные 45 лет; ИКЧ – 20; ОФВ1/ФЖЕЛ 0,7; ОФВ1 80%; критерии ХБ согласно ATS/ERS, 2004; 2 обострения/12 мес (АМП и/или ГКС) Sethi et al. Respir Research 2010; 11: 10

Первичная дефиниция обострения ХОБЛ: любой случай обострения ХБ, неподтвержденная пневмония (при исключении подтвержденной пневмонии) или любая другая ИНДП, потребовавшие назначение АМП и/или системных ГКС и/или госпитализации в течение 7 дней Вторичная дефиниция обострения ХОБЛ: любой случай обострения ХБ при исключении неподтвержденной/подтвержденной пневмонии или любой другой ИНДП без документации того или иного терапевтического вмешательства Sethi et al. Respir Research 2010; 11: 10

Интермиттирующая профилактическая терапия моксифлоксацином привела к снижению вероятности обострений ХОБЛ на 19% у пациентов, включенных в исследование и на 25% у пациентов, завершивших исследование. При этом более выраженный эффект получен у пациентов с гнойной и слизисто-гнойной мокротой. Применение моксифлоксацина не привело к повышению МПК и развитию резистентности Среди больных, лечившихся моксифлоксацином, частота побочных эффектов достоверно не отличалась от таковой в группе плацебо.

интермиттирующая терапия моксифлоксацином может использоваться для профилактики обострений у определенных групп больных ХОБЛ – в первую очередь с гнойной/слизисто-гнойной мокротой без колонизации P. aeruginosa, с частыми обострениями, несмотря на максимальный объем поддерживающей ингаляционной терапии, а также у больных, перенесших пневмонию.

В настоящее время завершено мультинацио - нальное, мультицентровое, рандомизирован - ное, двойное слепое, контролируемое исследо - вание – MAESTRAL. Главные цели : выяснить на сколько антибио - тикотерапия может минимизировать теку - щее обострение и снизить риск развития рецидивов у амбулаторных больных ХОБЛ. Моксифлоксацин по 400 мг per os 5 дней VS амоксициллин / клавулонат 875/125 мг 2 раза в сутки 7 дней

32

Амбулаторные больные доксициклин, макролид или респираторный фторхинолон - у пожилых или с СП: респираторный фторхинолон Госпитализированные больные цефалоспорин II-III + макролид амоксициллин/клавуланат + макролид респираторный фторхинолон Streptococcus pneumoniae PR Цефотаксим, цефтриаксон или респираторный фторхинолон Рекомендации по лечению внебольничной пневмонии [Infectious Diseases Society of America, 2000]

Группа Уровень резистентности основных респираторных патогенов (в среднем по России) Рост резистентности зависит от потребления Тетрациклины> 30% + Ко-тримоксазол > 30% + Макролиды8-15% + Chen DK et al. N Eng J Med 1999 Zhanel GG et al. Antimicrob Agents Chemother 2003 Kozlov, et al. ICAAC 2002, abstract C ?

Фторхинолоны блокируют 2 фермента со строго определенными функциями, блокируя ДНК репликацию. Топоизомераза IV (parC, parE) Фторхинолон ( ДНК - гираза (gyr A, gyr B)

Абсолютная биодоступность – около 91% Пиковая концентрация в плазме крови достигается в течение часов при пероральном приеме высокие концентрации в тканях Низкое связывание с протеинами (39%) Длительный период полувыведения (~12 часов) Одно из самых высоких значений «площади под кривой» среди всех хинолонов (35 мг.час/л) Высокий уровень C max (3.1 мг/л) при разовом пероральном приеме 400 мг Имеется лекарственная форма для в/в введения Фармакокинетические свойства моксифлоксацина (авелокса)

Моксифлоксацин (авелокс )- активность in vitro Грамположительные возбудители МПК 90 (мг/л) Ванкомицин МПК 90 (мг/л) – 2,0 Линезолид МПК 90 (мг/л) -2,0

Грамотрицательные возбудители МПК 90 (мг/л) Haemophilus influenzae (beta-lactamase-negative) Haemophilus influenzae (beta-lactamase-positive) Moraxella catarrhalis (beta-lactamase-negative) Moraxella catarrhalis (beta-lactamase-positive) Neisseria gonorrhoeae Klebsiella spp. E. coli Proteus spp Моксифлоксацин ( авелокс )- активность in vitro

Атипичные патогены МПК 90 (мг/л) Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Legionella pneumophila Моксифлоксацин ( авелокс ) - активность in vitro

Bacteroides fragilis Fusobacterium spp Clostridium spp Peptostreptococcus spp Анаэробные возбудители МПК 90 (мг/л) in vitro Моксифлоксацин ( авелокс ) - активность in vitro Анаэробные микроорганизмы

C.Krasemann, ECCMID, 1999 Клиническая и бактериологическая эффективность лечения пневмонии

ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОКСИФЛОКСАЦИНА (авелокс) ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ Grossman C., e.a. al, 2001 Группа сравнения : 1) амоксициллин/клавуланат 3 р/д в/в 1,2 г, внутрь 625 мг + кларитромицин в/в, внутрь, 7-14 дней 2) левофлоксацин 500 мг 1 р/д в/в, внутрь, 7-14 дней + + Осн. Гр. Авелокса 400 мг в/в 1 раз в сут. Далее РО 400 мг

Короткий курс (5 дней) моксифлоксацина в сравнении с 7-дневным курсом левофлоксацина при терапии обострения хронического бронхита D.Hautamaki, T.Bruya. Todays Therapeutic Trends, 2001

Регресс симптоматики у пациентов с обострением хронического бронхита JCOM, 2000

Ball P., a Налидиксовая кислота 2aЭноксацинЦипрофлоксацинОфлоксацинЛевофлоксацин2bСпарфлоксацинГрепафлоксацинТосуфлоксацин3aМоксифлоксацинГатифлоксацинСпарфлоксацинКлинафлоксацинТровафлоксацин3bГемифлоксацин Andriole V.T., Налидиксовая кислота Циноксацин2НорфлоксацинЦипрофлоксацинЛомефлоксацинОфлоксацинЛевофлоксацин3СпарфлоксацинГатифлоксацинГрепафлоксацин4ТровафлоксацинМоксифлоксацинГемифлоксацин Van Bambeke F., Налидиксовая кислота 1aНорфлоксацинЦипрофлоксацинЛомефлоксацинОфлоксацинЛевофлоксацин2СпарфлоксацинГрепафлоксацин3aГатифлоксацинТровафлоксацинМоксифлоксацин 3b Гемифлоксацин4Гареноксацин Paul Ehrlich Society for Chemotherapy 1НорфлоксацинПефлоксацин2ЭноксацинФлероксацинЛомефлоксацинОфлоксацинЦипофлоксацин3Левофлоксацин4ГатифлоксацинМоксифлоксацин

НорОфло Ципро Лево Мокси Neisseria spp, Haemophilus E.coli, Salmonella Shigella, P.vulgaris Klebsiella, Enterobacter P.mirabilis, Morganella Providencia, Serratia P.aeruginosa., Acinetobacter-+/-++ /-- S.maltophilia B.cepacia--+/---

НорОфло Ципро Лево Мокси S. aureus, epidermidis+/ Streptococcus spp Enterococcus spp Chlamydia Mycoplasma Анаэробы ----+

Зафиксированы на фоне применения ципро - и левофлоксацина Зафиксированы на фоне применения ципро - и левофлоксацина Зафиксированы случаи развития резистентности в процессе терапии ципро - и левофлоксацином Зафиксированы случаи развития резистентности в процессе терапии ципро - и левофлоксацином Fuller J.D, CID, 2005

Применение фторхинолонов с недостаточной антипневмококковой активностью способствует селекции устойчивости Применение фторхинолонов с недостаточной антипневмококковой активностью способствует селекции устойчивости Фармакокинетические и фармакодинамические параметры моксифлоксацина обосновывают его применение при респираторных инфекциях Фармакокинетические и фармакодинамические параметры моксифлоксацина обосновывают его применение при респираторных инфекциях

Предикторы эффективности Предикторы эффективности Время > МПК, % от интервала МПК Пик/MПК ПФК Время Концентрация в сыворотке MN Dudley, Griffith D. In: Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice, 2000 Соотношение = ПФК/МПК (AUC/MIC)

ЦипроЛевоМокси Альвеолярные макрофаги Слизистая бронхов Жидкость выстилающая альвеолы Слюна Мокрота Отношение к концентрации в сыворотке Zhanel, GG, Noreddin, AN, COP, 2001

Soman et al. JAC 1999;44: Концентрация мкг / мл, мкг / г Альвеолярные макрофаги Жидкость выстилающая альвеолы Слизистая бронхов Сыворотка S. pneumoniae, M. catarrhalis МПК 90 (0.12 мкг / мл ) H. influenzae МПК 90 (0.06 мкг / мл ) Время ( Ч )

Препараты S. pneum E. coli – Норфлоксацин – Ципрофлоксацин – Офлоксацин – Моксифлоксацин ДНК-гир Топо IV ДНК-гир1.5

Изменение вкус.ощущ. Изменения печеночных тестов Диспепсия Рвота Гастралгии Головная боль Головокружение Диарея Тошнота Частота (%) Побочные эффекты моксифлоксацина (авелокса)

Помимо традиционных для антибиотиков аллергических реакций и диспептических расстройств « В редких случаях сообщалось о дозозависимых преходящих нарушениях слуха... В отдельных случаях наблюдалось транзиторное повышение активности печеночных ферментов в плазме крови, в редких случаях сопровождаемое нарушением оттока желчи и желтухой ».