Патологии клетки © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ * Такие изменения структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функций клетки, * которые ведут к нарушению жизнедеятельности. © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

РАЗДЕЛЫ УЧЕНИЯ РАЗДЕЛЫ УЧЕНИЯ О ПОВРЕЖДЕНИИ КЛЕТКИ ПАТОЛОГИЯ Отдельных субклеточных структур и компонентов Клетки (в целом) Межклеточного взаимодействия © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

* механические воздействия * термические воздействия * изменения осмотического давления в клетках * избыток свободных радикалов * органические и неорганические кислоты и щелочи * соли тяжелых металлов * цитотоксические вещества * лекарственные средства * микроорганизмы * цитотоксические иммуноглобулины * цитотоксические клетки * дефицит или избыток биологически активных веществ ВИДЫ ПРИЧИН ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК ПО ИХ ПРИРОДЕ ВИДЫ ПРИЧИН ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК ПО ИХ ПРИРОДЕ ФИЗИЧЕСКИЕХИМИЧЕСКИЕБИОЛОГИЧЕСКИЕ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

Нарушение энергообеспечения Расстройство механизмов регуляции Нарушения в генетической программе и/или механизмах её реализации Изменение электрофизиологических параметров Дисбаланс ионов и жидкости Повреждение мембран и ферментов ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

ДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РАССТРОЙСТВО ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ КЛЕТКИ ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ЭНЕРГООБЕСПЕЧЕНИЯ КЛЕТКИ ПРИ ЕЕ ПОВРЕЖДЕНИИ СНИЖЕНИЕ ИНТЕНСИВНОСТИ РЕСИНТЕЗА АТФ В ПРОЦЕССАХ ГЛИКОЛИЗА И ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯ НАРУШЕНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭНЕРГИИ АТФ ЭФФЕКТОРНЫМИ СТРУКТУРАМИ КЛЕТКИ РАССТРОЙСТВО МЕХАНИЗМОВ ТРАНСПОРТА ЭНЕРГИИ АТФ ОТ МЕСТ ЕГО РЕСИНТЕЗА К ЭФФЕКТОРНЫМ СТРУКТУРАМ КЛЕТКИ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

ДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ МОДИФИКАЦИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И БИОХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА МЕМБРАН КЛЕТКИ, НАРУШЕНИЕ ИХ СТРУКТУРЫ СРР – свободнорадикальные реакции. СПОЛ – свободнорадикальное перекисное окисление липидов ИНТЕНСИФИКАЦИЯ СРР, СПОЛ АКТИВАЦИЯ ЛИЗОСОМАЛЬНЫХ, МЕМБРАНОСВЯЗАННЫХ И СОЛЮБИЛИЗИРО- ВАННЫХ ГИДРОЛАЗ НАРУШЕНИЕ КОНФОРМАЦИИ МОЛЕКУЛ БЕЛКА, ЛИПОПРОТЕИДОВ, ФОСФОЛИПИДОВ ТОРМОЖЕНИЕ ПРОЦЕССОВ РЕСИНТЕЗА ПОВРЕЖДЕННЫХ КОМПОНЕНТОВ МЕМБРАН И/ИЛИ СИНТЕЗ ИХ ЗАНОВО РАСТЯЖЕНИЕ И РАЗРЫВЫ МЕМБРАН ГИПЕРГИДРА- ТИРОВАННОЙ КЛЕТКИ ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ МЕМБРАН КЛЕТОК РАССТРОЙСТВО ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ КЛЕТКИ ДЕТЕРГЕНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИЗБЫТКА ПРОДУКТОВ СПОЛ, ГИДРОЛИЗА ЛИПИДОВ И ФОСФОЛИПИДОВ НАКОПЛЕНИЕ ИЗБЫТКА ПРОДУКТОВ СПОЛ, ГИДРОЛИЗА ЛИПИДОВ И ФОСФОЛИПИДОВ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

проникающая радиация воспаление химические вещества гипероксия ишемия реперфузия ткани Активные формы кислорода повреждение клетки Основные факторы и механизмы кислородзависимого повреждения клетки

ЭПС Ферменты митохондрий Ферменты цитозоля Оксидазы СОД Каталаза ГПОГР Перекиси липидов Повреждённый белок Повреждение ДНК Повреждённая клетка Реакция Fenton ОН + ОН ¯ Н 2 О Образование АФК и факторы антиоксидантной защиты

ДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РАССТРОЙСТВО ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ КЛЕТКИ ВЫХОД К +, Mg 2+,… ИЗ КЛЕТКИ НАКОПЛЕНИЕ Na +, H +, Ca 2+,… В КЛЕТКЕ ГИПЕРГИДРАТАЦИЯ КЛЕТКИ ГИПОГИДРАТАЦИЯ КЛЕТКИ ДИСБАЛАНС ИОНОВ И ЖИДКОСТИ В КЛЕТКЕ ПРИ ЕЁ ПОВРЕЖДЕНИИ ПРИ ЕЁ ПОВРЕЖДЕНИИ ТРАНСМЕМБРАННЫЙ ДИСБАЛАНС ИОНОВ НАРУШЕНИЕ СООТНОШЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ИОНОВ В ГИАЛОПЛАЗМЕ И МЕЖКЛЕТОЧНОЙ ЖИДКОСТИ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

повреждающие агенты эндоплазматическая сеть Са 2+ в цитозоле АТФаз фосфолипаз протеаз эндонуклеаз дефицит АТФ разрушение фосфолипидов разрушение белков фрагментация ДНК Механизмы кальцийзависимого повреждения клетки

ДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РАССТРОЙСТВА ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ КЛЕТКИ СНИЖЕНИЕ АМПЛИТУДЫ ПОТЕНЦИАЛА ПОКОЯ СНИЖЕНИЕ АМПЛИТУДЫ ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ ИЗМЕНЕНИЕ СКОРОСТИ РАЗВИТИЯ ПОТЕНЦИАЛОВ ПОКОЯ И ДЕЙСТВИЯ ИЗМЕНЕНИЕ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ПОТЕНЦИАЛОВ ПОКОЯ И ДЕЙСТВИЯ ИЗМЕНЕНИЕ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КЛЕТКИ ПРИ ЕЁ ПОВРЕЖДЕНИИ НАРУШЕНИЕ ВОСПРИЯТИЯ ИМПУЛЬСА ВОЗБУЖДЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЕ ПОРОГА ВОЗБУДИМОСТИ КЛЕТКИ РАССТРОЙСТВА ПРОВЕДЕНИЯ ИМПУЛЬСА ВОЗБУЖДЕНИЯ НАРУШЕНИЕ ГЕНЕРАЦИИ ИМПУЛЬСА ВОЗБУЖДЕНИЯ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

ДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РАССТРОЙСТВО ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ КЛЕТКИ НАРУШЕНИЕ ПРОЦЕССОВ ТРАНСКРИПЦИИ И/ИЛИ ТРАНСЛЯЦИИ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ РАССТРОЙСТВО ПРОЦЕССОВ НУКЛЕО- И ЦИТОТОМИИ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРОГРАММЫ И/ИЛИ МЕХАНИЗМОВ ЕЁ РЕАЛИЗАЦИИ И/ИЛИ МЕХАНИЗМОВ ЕЁ РЕАЛИЗАЦИИ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ КЛЕТКИ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ КЛЕТКИ ЭКСПРЕССИЯ ПАТОГЕННОГО ГЕНА (?) МУТАЦИИ ВНЕДРЕНИЕ В ГЕНОМ ФРАГМЕНТА ЧУЖЕРОДНОЙ ДНК НАРУШЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ «НОРМАЛЬНОГО» ГЕНА © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

ДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РАССТРОЙСТВО ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ КЛЕТКИ ИЗМЕНЕНИЕ ЧИСЛА РЕЦЕПТОРОВ КЛЕТКИ К БАВ ИЗМЕНЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ КЛЕТКИ В БАВ НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ПОСРЕДНИКОВ («МЕССЕНДЖЕРОВ») РЕГУЛЯТОРНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТКИ ПРИ ЕЁ ПОВРЕЖДЕНИИ ПРИ ЕЁ ПОВРЕЖДЕНИИ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

лизосома ядро ЭПС митохондрии НОРМА НОРМА ОБРАТИМОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕОБРАТИМОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕОБРАТИМОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ повреждение мембран набухание ЭПС отрыв и дисперсия рибосом от ЭПС набухание митохондрий депозиты кальция выпячивание плазмолеммы набухание клетки фрагментация хроматина лизис органелл (митохондрии) лизосомами дистрофия (миэлин) лизис ЭПС дефекты мембраны набухание митохондрий увеличение депозитов разрыв мембраны лизосомы и аутолиз пикноз ядра, лизис, разрушение его ИЗМЕНЕНИЯ В КЛЕТКЕ ПРИ ОБРАТИМОМ И НЕОБРАТИМОМ ПОВРЕЖДЕНИИ

ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ НЕКРОЗДИСТРОФИЯ НАРУШЕНИЕ СУБКЛЕТОЧНЫХ СТРУКТУР АПОПТОЗДИСПЛАЗИЯ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

Д И С Т Р О Ф И И (лат. dys – расстройство, греч. trophe – питаю) * Нарушения обмена веществ. * Сопровождаются расстройством функций клеток, пластических процессов в них, структурными изменениями. * Ведут к нарушению жизнедеятельности клеток. © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

Д И С П Л А З И И (лат. dys – расстройство, plasis - образую) * Нарушения дифференцировки клеток. * Сопровождаются стойкими изменениями их структуры, метаболизма и функции. * Ведут к нарушению жизнедеятельности клеток. © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

ДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ НЕКРОЗ КЛЕТКИ АПОПТОЗ КЛЕТКИ ЛИЗИС НЕКРОТИЗИРОВАННОЙ КЛЕТКИ (НЕКРОЛИЗ) ФАГОЦИТОЗ АПОПТОЗНОЙ КЛЕТКИ ВИДЫ ГИБЕЛИ КЛЕТОК И МЕХАНИЗМЫ ИХ РАЗРУШЕНИЯ И МЕХАНИЗМЫ ИХ РАЗРУШЕНИЯ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

А П О П Т О З (греч. apoptosis – опадание листьев) * Форма гибели отдельных клеток. * Возникает под действием вне- или внутриклеточных факторов. * Осуществляется путём активации специализированных внутриклеточных процессов. * Регулируется определёнными генами. © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

СТАДИИ АПОПТОЗА ИНИЦИАЦИИ ПРОГРАММИРОВАНИЯ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГРАММЫ УДАЛЕНИЯ ПОГИБШЕЙ КЛЕТКИ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

СМЕШАННЫЕ «ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ» ФИЗИКО- ХИМИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ «ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ» СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ АПОПТОЗ ПРОГРАММИРОВАНИЕ АПОПТОЗА дефицит: факторов роста ферментов гормонов … фактор некроза опухолей (FasL) … +митоген -антиген +антиген -митоген … ацидоз избыток свободных радикалов повышенная температура гепатотропные нейротропные стероидные тиреоидные ПАТОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ ИНТРАЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ ГОРМОНЫ, ПРОНИКАЮЩИЕ В КЛЕТКУ ВИРУСЫ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

СТАДИЯ ПРОГРАММИРОВАНИЯ АПОПТОЗ РЕАЛИЗАЦИЯ ЭФФЕКТОВ ПРИЧИН АПОПТОЗА ПРЯМАЯ ОПОСРЕДОВАННАЯ ГРАНЗИМЫ (ПРОТЕАЗЫ) АДАПТОРНЫЕ БЕЛКИ ЦИТОХРОМ С ГЕНОМ КЛЕТКИ * ЭФФЕКТОРНЫЕ КАСПАЗЫ * ЭНДОНУКЛЕАЗЫ РЕАЛИЗАЦИЯ ПРОГРАММЫ АПОПТОЗА ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ АПОПТОЗА: BAD, BAX, RB И ДР. РЕПРЕССИЯ «АНТИАПОПТОЗНЫХ» ГЕНОВ: Bcl, Bcl – XL И ДР. БЕЛКИ- ПРОМОТОРЫ АПОПТОЗА БЕЛКИ- ИНГИБИТОРЫ АПОПТОЗА © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

СТАДИЯ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГРАММЫ РЕАЛИЗАЦИЯ ПРОГРАММЫ АПОПТОЗА ДЕСТРУКЦИЯ БЕЛКОВ ЦИТОСКЕЛЕТААПОПТОЗ * РАЗРУШЕНИЕ КЛЕТКИ, * ОБРАЗОВАНИЕ АПОПТОЗНЫХ ТЕЛ ФАГОЦИТОЗ ФРАГМЕНТОВ ПОГИБШЕЙ КЛЕТКИ ФРАГМЕНТАЦИЯ ДНК ДЕСТРУКЦИЯ РЕГУЛИРУЮЩИХ БЕЛКОВ ЯДРА РАЗРУШЕНИЕ СТРУКТУРНЫХ БЕЛКОВ ЯДРА АКТИВАЦИЯ ЭНДОНУКЛЕАЗЫ АКТИВАЦИЯ ЭФФЕКТОРНЫХ КАСПАЗ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

внутренняя мембрана наружная мембрана ц С Матрикс митохондрии цитозоль цитохром С активация caspases Изменения цитоскелетаИзменения ядра Конденсация цитоплазмыФрагментация ядра Участие митохондрий и Bcl-2 в апоптозе

связанный с Fas домен смерти домен смерти АПОПТОЗ домен смерти аутокаталитическая активация caspase Fas – опосредованная активация caspases при апоптозе CD95

НекрозАпоптоз Фагоцит Апоптозные тельца НОРМАЛЬНАЯ КЛЕТКА Поврежденная клетка Поврежденная клетка

МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ КЛЕТКИ ПРИ ЕЁ ПОВРЕЖДЕНИИ МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ КЛЕТКИ ПРИ ЕЁ ПОВРЕЖДЕНИИ РЕАЛИЗУЮТСЯ ПОВРЕЖДЁННЫМИ КЛЕТКАМИ РЕАЛИЗУЮТСЯ НЕПОВРЕЖДЁННЫМИ КЛЕТКАМИ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

ДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ Свойственны для: - определённой клетки; - определённого фактора. Свойственны для: - разных факторов, повреждающих их; - различных типов поврежденных клеток ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ СПЕЦИФИЧЕСКИЕНЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004

МЕРОПРИЯТИЯ ПО СНИЖЕНИЮ СТЕПЕНИ (УСТРАНЕНИЮ) ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК (УСТРАНЕНИЮ) ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК МЕРОПРИЯТИЯ ПО СНИЖЕНИЮ СТЕПЕНИ (УСТРАНЕНИЮ) ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК (УСТРАНЕНИЮ) ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК ПО ЦЕЛИ МЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ ПО НАПРАВЛЕННОСТИПО ПРИРОДЕ ЭТИОТРОПНЫЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ЛЕЧЕБНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕНЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ КОМБИНИРОВАННЫЕСАНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ © П.Ф.Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004