АНЕМИЯ. ЛЕЙКОЗ

План 1.0. Определение понятия, гематологические показатели, классификации 2.0. Характеристика постгеморрагических анемий 3.0. Характеристика гемолитических анемий 3.1. Приобретенные гемолитические анемии 3.2. Наследственные гемолитические анемии 4.0. Анемии вследствие нарушения эритропоэза 4.1. Дефицитные анемии 4.2. Гипопластические анемии 4.3. Метапластические анемии 4.4. Дисрегуляторные анемии

Анемия – это уменьшение количества эритроцитов и содержания гемоглобина в единице объёма крови, которое сопровождается качественными изменениями эритроцитов. Количественные проявления анемии: 1) уменьшение содержания эритроцитов в единице объёма крови – у мужчин ниже , у женщин ниже 3, в 1 л крови; 2 уменьшение концентрации гемоглобина – у мужчин ниже 130 г/л, у женщин ниже 120 г/л; 3) уменьшение гематокрита – у мужчин ниже 0,43 л/л, у женщин ниже 0,40 л/л; 4) изменение цветового показателя – не ниже 0,85 и не выше 1,15.

Качественные признаки анемий: 1. Наличие в крови регенераторных, но не зрелых форм эритроцитов; 2. Наличие в крови дегенеративных изменений эритроцитов; 3. Наличие в крови и костном мозге клеток патологической регенерации.

Причинами качественных изменений эритроцитов: а) нарушение созревания эритроцитов в красном костном мозге или увеличение проницаемости костно-мозгового барьера, в результате чего увеличивается поступление в кровь незрелых клеток с низким содержанием гемоглобина (регенераторные формы эритроцитов); б) изменение типа кроветворения с эритробластического на мегалобластический, когда в костном мозге и крови появляются мегалобласты и мегалоциты (клетки патологической регенерации); в) приобретенные и наследственные нарушения обмена веществ, состава и структуры эритроцитов, в том числе синтеза гемоглобина.

Регенераторные формы эритроцитов (клетки физиологической регенерации) – это молодые незрелые клетки красного ростка крови, поступление которых в периферическую кровь свидетельствует об усилении регенерации клеток эритроидного ряда в красном костном мозге или увеличении проницаемости костно-мозгового барьера.

Регенераторные формы: а) ретикулоциты. Обнаруживаются в мазке крови при суправитальном окрашивании (краситель – бриллианкрезилблау). Представляют собой безъядерные клетки грязно-зелёной окраски (цвет болотной зелени) с чёрными включениями в виде гранул (substantia granulofilamentosa). В норме их содержание в крови составляет 0,2-2 %. При усиленной регенерации клеток красного ростка крови их количество может возрастать до 50 %. б) полихроматофилы. Обнаруживаются в мазке крови при окрашивании по Романовскому-Гимза. Клетки проявляет свойство воспринимать как кислые, так и основные красители. Поэтому полихроматофилы отличаются от зрелых эритроцитов синюшным оттенком своей окраски.

в) нормобласты (базофильные, ацидофильные, полихроматофильные). Это ядерные предшественники эритроцитов. В норме в периферической крови отсутствуют, содержатся только в красном костном мозге. При усиленной регенерации клеток эритроидного ряда могут появляться в крови ацидофильные и полихроматофильные, реже базофильные нормобласты. Иногда, при гиперрегенераторных анемиях, в крови можно обнаружить эритробласты (предшественники нормоцитов).

Дегенеративные эритроциты а) анизоцитоз – изменение величины эритроцитов. Появление макроцитов и микроцитов. б) пойкилоцитоз – изменение формы эритроцитов. В норме эритроциты имеют форму двояковогнутых дисков. В условиях патологии могут появляться грушевидные, вытянутые, серповидные, овальные эритроциты, а также эритроциты сферической формы (сфероциты);

в) по изменению окраски эритроцитов – гиперхромные – гипохромные (анулоциты). г) по наличию патологических включений. К ним относятся тельца Жолли – образования размером 1-2 мкм, которые являются остатками ядерной субстанции; кольца Кебота – остатки ядерной оболочки, имеющие форму кольца или восьмёрки; базофильная зернистость – остатки базофильного вещества цитоплазмы, свидетельствующие о токсическом поражении красного костного мозга.

Клетки патологической регенерации: а) мегалобласты – очень большие клетки (диаметр мкм) с базофильной, полихроматофильной или ацидофильной цитоплазмой, содержащие крупное, обычно эксцентрично расположенное ядро с нежной хроматиновой сеткой; б) мегалоциты – безъядерные клетки, которые образуются при созревании мегалобластов. Имеют диаметр мкм и большие, обычно интенсивно окрашенные, несколько овальной формы, без просветления в центральной части. При резко выраженном сдвиге могут появляться промегалобласты (предшественники мегалобластов) – большие клетки с базофильной цитоплазмой и сетчатым ядром, которое содержит несколько ядрышек.

Классификации анемий. 1. По этиологии: а) наследственные (например, талассемия); б) приобретенные (например, хроническая постгеморрагическая анемия). 2. По регенеративной способности красного костного мозга: а) регенераторные (например, острая постгеморрагическая анемия); б) гиперрегенераторные (например, приобретенная гемолитическая анемия); в) гипорегенераторные (например, железодефицитная анемия); г) арегенераторные (например, апластическая анемия).

3. По цветовому показателю: а) нормохромные (цветной показатель находится в пределах 0,85-1; например, острая постгеморрагическая анемия в первые несколько суток после кровопотери); б) гипохромные (цветной показатель ниже 0,85; например, железодефицитная анемия); в) гиперхромные (цветной показатель выше 1,0; например, В 12 -фолиеводефицитная анемия). 4. По типу кроветворения: а) анемии с эритробластическим типом кроветворения (железодефицитная анемия); б) анемии с мегалобластическим типом кроветворения (В 12 -фолиеводефицитная анемия).

5. По клиническому течению: а) острые (например, анемии после гемотрансфузионного шока); б) хронические (например, гипопластическая анемия). 6. Патогенетическая классификация: І. Постгеморрагические анемии; а) острые постгеморрагические анемии; б) хронические постгеморрагические анемии; ІІ. Гемолитические анемии; 1. Приобретенные; а) токсико-гемолитические; б) иммунные; в) механические;г) приобретенные мембранопатии;

2. Наследственные; а) наследственные мембранопатии; б) ферментопатии (энзимопатии); в) гемоглобинопатии; ІІІ. анемии вследствие нарушения эритропоэза; 1) дефицитные; а) железодефицитные; б) В 12 -фолиеводефицитные; в) белководефицитные; 2) гипо-, апластические; 3) метапластические; 4) дизрегуляторные

Постгеморрагическая анемия – это анемия, которая развивается в результате кровопотери. 1. Острая постгеморрагическая анемия возникает после быстрой массивной кровопотери при ранении сосудов или их повреждении патологическим процессом. 2. Хроническая постгеморрагическая анемия развивается вследствие повторных кровопотерь, вызванных поражением кровеносных сосудов при ряде заболеваний (дисменорея, язвенная болезнь желудка, геморрой и др.) и нарушением сосудисто- тромбоцитарного и коагулоцитарного гемостаза (геморрагический диатез). Потеря железа при частых кровотечениях придаёт анемии железодефицитный характер.

Картина крови при острой постгеморрагической анемии. 1. Первые несколько часов после острой кровопотери. В этот период времени уменьшается общий объём крови, а также общее количество эритроцитов в организме. Однако в единице объёма крови содержание эритроцитов и концентрация гемоглобина не меняются. Это объясняется тем, что сразу же после кровопотери срабатывают срочные компенсаторные реакции в ответ на уменьшение объёма крови в сосудистом русле, и ещё недостаточно выражены реакции, направленные на восполнение объёма циркулирующей крови (переход жидкости из тканей в кровь).

2. Период времени от нескольких часов до нескольких суток после острой кровопотери. В результате перехода жидкости из интерстициального пространства в кровеносные сосуды происходит разведение крови (гемодилюция). В результате этого уменьшается количество эритроцитов и гемоглобина в единице объёма крови, падает гематокрит. Цветовой показатель остаётся без изменений (нормохромная анемия). Качественные изменения эритроцитов в мазке крови ещё не обнаруживаются.

3. Период времени от нескольких суток до 1-2 недель после острой кровопотери. Наиболее характерной чертой картины крови в этот период является появление большого количества регенераторных форм эритроцитов, усилением эритропоэза в красном костном мозге. Поскольку молодые незрелые эритроциты содержат гемоглобина меньше по сравнению со зрелыми клетками, цветовой показатель уменьшается и анемия становится гипохромной.

При хронической постгеморрагической анемии вследствие потери железа развиваются гематологические признаки железодефицитной анемии: уменьшается концентрация гемоглобина и цветовой показатель, в мазке крови появляются дегенеративные формы эритроцитов (микро- и пойкилоцитоз, гипохромия). Количество эритроцитов и гематокрит могут оставаться без изменений.

Характеристика гемолитических анемий. Гемолитическими называются анемии, которые возникают вследствие разрушения эритроцитов. По механизму развития гемолиза анемии могут быть: 1) анемии с внутрисосудистым гемолизом; 2) анемии с внутриклеточным гемолизом. Внутрисосудистый гемолиз возникает в кровеносных сосудах под действием повреждающих факторов. а) физической природы (механическая травма, ионизирующая радиация, ультразвук); б) химические агенты (гемолитические яды); в) биологические факторы (возбудители инфекционных заболеваний, токсины, ферменты); г) иммунные факторы (антитела).

Механизмы внутрисосудистого гемолиза. 1. Осмотический гемолиз. Возникает тогда, когда осмотическое давление внутри эритроцита больше, чем осмотическое давление плазмы крови. В этом случае вода по законам осмоса поступает в эритроцит, объём его возрастает, и в результате происходит разрыв мембраны. Причиной гемолитического гемолиза может быть либо уменьшение осмотического давления среды, в которой находятся эритроциты (гипотонические растворы), либо увеличение осмотического давления в самих эритроцитах. Оно, как правило, связано с увеличением концентрации ионов натрия внутри эритроцитов в результате повышения проницаемости их мембраны или вследствие нарушения работы Nа- К-насосов.

2. Механический гемолиз. Возникает вследствие механического разрушения мембран эритроцитов, например, при раздавливании эритроцитов в сосудах стопы (маршевый гемолиз). 3. Окислительный гемолиз. Развивается вследствие свободнорадикального окисления липидов и белков плазматической мембраны эритроцитов. Существует два механизма активации окислительного гемолиза эритроцитов: 1) усиленное образование свободных радикалов. Это бывает при: а) действии эндогенных веществ – окислителей (некоторые лекарственные препараты, гемолитические яды, токсические дозы витамина D, продукты, содержащиеся в бобах (Vicia fave); б) действии ионизирующей радиации; в) гипероксии.

2) нарушение деятельности антиоксидантных систем эритроцитов. Это может быть обусловлено: а) наследственными или приобретенными нарушениями активности ферментов глутатионовой антиоксидантной системы (глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы); б) дефицитом селена – микроэлемента, необходимого для функционирования глутатионпероксидазы; в) угнетением реакций пентозного цикла (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Результатом этого является увеличение проницаемости эритроцитарной мембраны, что в дальнейшем ведёт к реализации осмотического механизма гемолиза.

4. Детергентный гемолиз. Связан с растворением липидных компонентов мембраны эритроцитов веществами детергентами. Этот вид гемолиза вызывают желчные кислоты (холемический синдром), жирорастворимые химические агенты, некоторые токсины бактерий (лецитиназы). 5. Комплементзависимый гемолиз. Обусловлен разрушением (перфорацией) мембраны эритроцитов активным комплементом. Этот механизм лежит в основе иммунного гемолиза.

Внутриклеточный гемолиз развивается вследствие поглощения и переваривания эритроцитов макрофагами. В его основе могут лежать следующие причины: а) появление дефектных эритроцитов. Уменьшение пластичности эритроцитов, способности их к деформации, отёк приводит к тому, что они не могут свободно проходить через межэндотелиальные щели венозных синусов селезёнки и надолго задерживаются в красной пульпе, контактируя с макрофагами. б) появление на поверхности эритроцитов химических групп, способных специфически взаимодействовать с рецепторами макрофагов. В этом случае активируется антителозависимый фагоцитоз эритроцитов; в) гиперспленизм – увеличение фагоцитарной активности макрофагов селезёнки.

Приобретенные гемолитические анемии В зависимости от причин развития выделяют следующие виды приобретённой гемолитической анемии. 1. Токсические гемолитические анемии. 2. Иммунные гемолитические анемии. 3. Анемии, обусловленные механическим повреждением эритроцитов. 4. Приобретенные мембранопатии.

Механический гемолиз эритроцитов возникает при протэзировании сосудов или клапанов сердца, травматизации эритроцитов в капиллярах стоп во время длительного марша (маршевая гемоглобинурия), при столкновении их с нитями фибрина (микроангиопатическая гемолитическая анемия при ДВС-синдроме). Иммунные гемолитические анемии возникают при участии специфических иммунных механизмов. Они обусловлены взаимодействием гуморальных антител с антигенами, фиксированными на поверхности эритроцитов

Токсическая гемолитическая анемия Причины: а) экзогенные химические агенты: фенилгидразин, свинец, соли меди, мышьяковистый водород и др.; б) эндогенные химические факторы: желчные кислоты, продукты, образующиеся при ожоговой болезни, уремии; в) яды биологического происхождения: змеинный, пчелиный, яд некоторых видов пауков, ряд инфекционных агентов, в частности, гемолитический стрептококк, малярийный плазмодий, токсоплазма, лейшмании.

Приобретенные мембранопатии возникают вследствие приобретенных дефектов мембран эритроцитов. Примером может быть пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Это заболевание возникает в результате соматической мутации кроветворных клеток с дефектами мембран. Считают, что нарушения мембран связаны с изменениями соотношения жирных кислот, которые входят в состав их фосфолипидов. Эритроциты аномальной популяции приобретают способность фиксировать комплемент и гемолизироваться.

Наследственные гемолитические анемии Все наследственно обусловленные гемолитические анемии подразделяются на три группы. 1. Мембранопатии. В основе этой группы анемий находятся дефекты мембран эритроцитов. 2. Ферментопатии (энзимопатии). Анемии этой группы обусловлены нарушением ферментов эритроцитов. 3. Гемоглобинопатии. Возникают вследствие качественных изменений гемоглобина.

Наследственные мембранопатии могут быть обусловлены двумя группами дефектов эритроцитарной мембраны: 1) мембранопатии, обусловленные нарушениями мембранных белков: а) микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара; б) овалоклеточная гемолитическая анемия; в) стоматоцитоз; 2) мембранопатии, связанные с нарушениями мембранных липидов: а) акантоцитоз (является проявлением абеталипопротеинемии); б) анемия, обусловленная дефицитом ЛХАТ (лецитин-холестерин-ацилтрансферазы).

Анемия Минковского-Шоффара Наследственный дефект затрагивает мембранные белки эритроцитов, в частности спектрин. Вследствие этого значительно увеличивается проницаемость эритроцитарной мембраны для ионов натрия. Натрий и вода переходят из плазмы внутрь эритроцитов. Это вызывает активацию Nа-К-насосов и гликолиза, благодаря чему эритроциты поддерживают свой объём. Если же эти механизмы оказываются недостаточными, эритроциты увеличиваются и приобретают сферическую форму. В селезёнке они теряют часть мембраны эритроцитов и превращаются в микросфероциты. Продолжительность жизни эритроцитов уменьшается до 8-12 сут вместо 120.

Наследственные энзимопатии возникают вследствие дефекта ферментных систем эритроцитов: 1) дефицит ферментов пентозного цикла (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); 2) федицит ферментов гликолиза (пируваткиназы). 3) дефицит ферментов цикла глутатиона (глутатионсинтетазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы). 4) дефицит ферментов утилизации АТФ (Nа- К-АТФазы).

В основе развития наследственных гемоглобинопатий лежат качественные и количественные изменения гемоглобина. Наиболее распространённой клинической формой является серповидноклеточная анемия, при которой в β-цепи молекулы гемоглобина глутаминовая кислота замещена на валин (HbS). Количественные гемоглобинопатии характеризуются нарушением синтеза цепей гемоглобина. Примером этой группы являются - и β-талассемии. Гемолитические анемии характеризуются, клиническими синдромами: 1) гипоксией, 2) гемолитической желтухой, 3) усилением образования жёлчных камней, 4) гемоглобинурией, 5) спленомегалией, 6) гемосидерозом, 7) нарушением микроциркуляции, 8) лихорадкой.

Анемии вследствие нарушения эритропоэза В основе анемий с нарушениями эритропоэза: 1. Нарушение образования эритроцитов: дефицит кроветворных клеток вследствие их повреждения или замещения, нарушение размножения клеток кроветворения (нарушение ресинтеза ДНК), дефекты созревания эритроцитов и выхода их в кровоток (неэффективный эритропоэз); 2. Нарушения синтеза гемоглобина: дефицит железа, нарушения синтеза порфиринов (наследственные нарушения ферментов, отравления свинцом, дефицит витамина В 6, расстройства синтеза белковых цепей молекул гемоглобина).

Дефицитные анемии Железодефицитная анемия возникает вследствие: 1. Недостаточного поступления железа в организм: а) алиментарная анемия у грудных детей (вскармливание коровьим или козьим молоком); б) нарушение всасывания железа (резекция желудка, кишок, гастриты, энтериты); 2. Кровопотери. Это наиболее распространённая причина дефицита железа в организме; 3. Усиленное использование железа – беременность, лактация.

Синдромы железодефицитной анемии: 1. Гематологический синдром; 2. Гипоксия: 3. Синдром трофических нарушений. 4. Сидеропенический синдром. 5. Синдром мышечной слабости.

Железорефрактерная анемия возникает в результате нарушения включения железа в гем при снижении активности ферментов, катализирующих синтез порфиринов и гема. 1. Генетическое понижение активности декарбоксилазы копропорфириногена – фермента, обеспечивающего один из конечных этапов синтеза гема (наследуется рецессивно, сцеплено с Х- хромосомой); 2. Уменьшение содержания пиридоксальфосфата – активной формы витамина В 6, вследствие чего железо не извлекается из митохондрий эритробластов и не включается в гем; 3. Блокада свинцом сульфгидрильных групп ферментов, участвующих в синтезе гема;.

В 12 -фолиеводефицитная анемия. 1. Экзогенная (алиментарная) недостаточность. 2. Нарушение всасывания витамина В 12 : а) нарушение образования и секреции гастромукопротеина (внутреннего фактора Кастла); б) нарушение функции тонкой кишки; в) конкурентное использование витамина В 12 гельминтами и микрофлорой кишок (дифиллоботриоз). 3. Нарушение образования транскоболаминов в печени. 4. Нарушение депонирования витамина В 12 в печени. 5. Усиленное использование витамина В 12 (при беременности).

При В 12 -фолиеводефицитной анемии наблюдаются синдромы: 1. Гематологический синдром: а) анемия и связанная с ней гипоксия; б) лейкопения, приводящая к снижению резистентности организма к инфекциям; в) тромбоцитопения, вызывающая развитие геморрагического синдрома. 2. Поражения пищеварительного канала, которые проявляются развитием воспалительно- атрофических изменений в слизистой оболочке. 3. Поражения центральной и периферической нервной системы: фуникулярный миелоз, дегенерация периферических нервов.

Гипопластические анемии Гипопластическая (апластическая) анемия характеризуется угнетением кроветворной функции красного костного мозга и проявляется недостаточным образованием эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов или одних только эритроцитов. Различают приобретенные и наследственно обусловленные формы гипопластической анемии. 1) физическими факторами (ионизирующая радиация); 2) химическими агентами (бензол, свинец, пары ртути, лекарственные препараты: цитостатические средства, левомицетин, сульфаниламиды); 3) биологическими факторами (вирус гепатита).

Проявления гипопластической анемии связаны с уменьшением образования трёх видов форменных элементов крови: эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Это приводит к развитию следующих клинических синдромов: 1. Анемия и связанный с ней гипоксический синдром. 2. Геморрагический синдром. 3. Воспалительные процессы, обусловленные инфекционными агентами (пневмония, отит, пиелит и др.).

Метапластические анемии Метапластическая анемия является следствием замещения кроветворной ткани другой тканью: лейкозными клетками, соединительной тканью (фиброз), метастазами опухоли. Дисрегуляторные анемии Дисрегуляторные анемии возникают как следствие расстройств регуляции эритропоэза (нарушение соотношения между эритропоэтинами и ингибиторами эритропоэза при недостаточности почек, повреждение элементов стромы – микроокружения кроветворных клеток, гипофункции гипофиза, щитовидной железы).

План 1. Классификация лейкозов 2. Механизмы активации протоонкогенов 2.1. Точечные мутации 2.2. Хромосомные аберрации 2.3. Вирусная трансдукция 2.4. Инсерция провируса 2.5. Генная амплификация 2.6. Трансактивация транскрипции 3. Лейкозный клон

Лейкоз – это опухоль, которая возникает из кроветворных клеток и первично повреждает костный мозг. В этом определении подчёркнуто, что субстратом заболевания обязательно являются клетки кроветворной системы костного мозга, а не другие клетки, которые метастазировали в костный мозг и стали причиной появления вторичной опухоли (например раковые клетки). К таким опухолям относятся лимфомы и гематосаркомы. Позже эти болезни могут, конечно, распространяться на систему кроветворения и повреждать костный мозг. На этом этапе практически невозможно отдифференцировать гематосаркому от острого лейкоза, а лимфому – от хронического лимфолейкоза.

Классификация лейкозов По клинической картине лейкозы делят на две группы – острые и хронические. Это давнее деление. Оно введено в клиническую практику и в научный оборот в конце ХІХ века Ру (1890) и Кеботом (1894). Классификация основывалась на продолжительности болезни. Если продолжительность жизни пациента с момента установления диагноза измерялась месяцами, лейкоз относили к острым, если годами – к хроническим. Таким образом, диагноз острого или хронического лейкоза устанавливали ретроспективно.

В конце 70-х – начале 80-х годов прошлого века французскими, американскими и британскими специалистами была создана современная, так называемая ФАБ-классификация острых лейкозов. Она построена на стабильных морфологических и цитохимических характеристиках лейкозных клеток. Эти характеристики отражают особенности их метаболизма. Согласно современным представлениям, всё кроветворение на уровне ІІ класса (класса частично детерминированных полипотентных клеток- предшественниц) разделяется на два ростка – миелоидный и лимфоидный. Поэтому все острые лейкозы делят на две группы – миелобластные и лимфобластные.

Острые миелобластные лейкозы дифференцируют по пяти цитохимическим признакам: 1. Мо – острый недифференцированный лейкоз. 2. М 1 – острый миелобластный лейкоз без признаков созревания (3 % промиелоцитов). 3. М 2 – острый миелобластный лейкоз с признаками созревания (>3 % промиелоцитов). 1. М 3 – острый промиелоцитарный лейкоз (> 30 % промиелоцитов). 2. М 4 – острый миеломонобластный лейкоз ( 20 % промиелоцитов и 20 % промоноцитов). 3. М 5 – острый монобластный лейкоз. 4. М 6 – острый эритробластный лейкоз. 5. М 7 – острый мегакариобластный лейкоз.

Острые лимфобластные лейкозы различают и по цитохимическим, и по морфологическим признакам: 1. Острый лейкоз общего типа – из клеток- прешественниц В-лимфоцитов. 2. Т-лимфобластный лейкоз. 3. В-лимфобластный лейкоз.

Согласно ФАБ-классификации, все острые лимфобластные лейкозы делятся на три группы – L 1, L 2, L 3. Это деление базируется на следующих морфологических характеристиках лейкозных клеток: размеры клеток, характер хроматина, форма ядра и ядрышек, количество цитоплазмы, интенсивность базофилии, вакуолизация цитоплазмы: L 1 – лейкоз, при котором преобладают малые лимфоидные клетки. L 2 – лейкоз с типичными лимфобластами. L 3 – макролимфобластный лейкоз.

Хронические лейкозы отличаются от острых тем, что клетки костного мозга созревают нормально (до VІ класса), но пролиферируют в очень большом количестве. 1. Хронический этап, в течение которого болезнь представляет собой доброкачественную опухоль и поддаётся лечению. 2. Этап ускоренного развития болезни (не всегда заметный), во время которого болезнь прогрессирует в сторону малигнизации. 3. Этап криза бластных клеток, во время которого болезнь подвергается коренной трансформации: хронический лейкоз переходит в острый (в 70 % – в острый миелобластный, в 30 % – в острый лимфобластный).

Хронические лейкозы делятся на миелоидные и лимфоидные. К миелоидным принадлежат: 1. Хронический миелоцитарный лейкоз. 2. Хронический моноцитарный лейкоз. 3. Хронический эритробластный лейкоз. 4. Хронический мегакариоцитарный лейкоз. 5. Эозинофильный лейкоз. К лимфоидным лейкозам принадлежат: 1. В-лимфоцитарный лейкоз. 2. Т-лимфоцитарный лейкоз (редкостный, 1,5 %). 3. Ворсинчатоклеточный лейкоз.

Механизмы активации протоонкогенов По современным представлениям, лейкозы возникают на генетической, мутационной основе. Речь идёт о специфических мутациях кроветворных клеток, которые приводят к суперэкспрессии (суперактивации) клеточных онкогенов, или протоонкогенов. Эти гены являются неотъемлемой частью клеточного генома и отвечают за пролиферацию клеток. Клеточные онкогены жизненно необходимы. Без них стало бы невозможным восполнение изношенных и утерянных в процессе жизнедеятельности клеток. Вместе с тем клеточные онкогены, как оказалось, обладают скрытыми бластомогенными потенциями.

К важнейшим этиологическим факторам, которые способны превратить протоонкогены в активные онкогены, относятся химические агенты, ионизирующие лучи и ретровирусы. Дальше мы детальнее остановимся на механизмах активации протоонкогенов и усиления их экспрессии в виде синтеза специфических мРНК и онкобелков. Таких механизмов известно несколько: 1. Точечные мутации. 2. Хромосомные аберрации. 3. Вирусная трансдукция. 4. Инсерция провируса. 5. Генная амплификация. 6. Трансактивация транскрипции.

Точечные мутации Считают, что в большинстве случаев протоонкогены активируются в результате структурных изменений их под влиянием химических и физических агентов. Из химических веществ в этом плане лучше всех изучен бензол. Первое описание бензольного лейкоза сделал Le Noir в 1897 г. Он описал тяжёлое заболевание крови (лейкоцитоз, анемию, геморрагию, гепатоспленомегалию) и быстрый летальный исход у рабочего, который длительное время имел контакт с бензолом. В обзоре Goldstein (1977) приведено уже несколько сот случаев бензольного лейкоза. Многие обращают внимание на высокую частоту эритролейкозов среди общего количества бензольных лейкозов (от 25 до 79 %).

Хромосомные аберрации В начале 70-х годов были разработаны новые методы дифференциальной окраски хромосом. Они дали возможность выявить в опухолевых клетках (в том числе лейкозных) примерно 30 хромосомных аберраций. Самую большую группу среди них составляют транслокации. Отмечена чёткая корреляция между расположением онкогенов и специфическими транслокациями хромосом. Установлено, что клеточные онкогены часто располагаются именно в тех участках хромосом, где легко и закономерно происходят их разрывы с последующей транслокацией делетированных фрагментов. Отсюда и возникло предположение, что транслокации могут выступать своеобразными активаторами протоонкогенов.

Значительный практический интерес в плане анализа роли хромосомных аберраций в активации протоонкогенов представляют хромосомные и генные болезни, которые характеризуются повышенной нестабильностью хромосом. К ним принадлежат болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдром Блюма, синдром Луи-Бар. В основе болезни Дауна лежит трисомия по 21-й хромосоме или же транслокация 21-й хромосомы на другую: 13-15/21 у женщин и t 22/21 у мужчин. В 1961 году установлено, что среди этих больных частота лейкозов в 20 раз выше, чем среди лиц без болезни Дауна.

Анемия Фанкони – это детская миелопатия. Она связана с дефицитом костного мозга и приводит к панцитопении. Больные дети отличаются, как правило, скелетными аномалиями большого пальца и лучевой кости, а также гиперпигментацией кожи. Наследование – аутосомно-рецессивное. У таких больных найдены разнообразные отклонения кариотипа от нормы: хроматидные разрывы, ацентрическая фрагментация, дицентрические хромосомы, хроматидные обмены. Синдром Блюма характеризуется низкой массой тела при рождении, задержкой роста и развития, высокой чувствительностью кожи к солнечным лучам и поражением лица телеангиэктазией. Наследование–аутосомно-рецессивное.

Синдром Луи-Бар относится к иммунодефицитам. Он характеризуется прогрессирующей мозжечковой атаксией и глазокожной телеангиэктазией. Наследование–аутосомно-рецессивное. Хромосомная нестабильность состоит в разрывах и транслокациях длинного плеча 14-й хромосомы. Лица, отягощённые какой-либо из этих болезней, подвергаются сильному риску развития у них злокачественных новообразований, в том числе лейкозов. Примерно половина больных с анемией Фанкони страдает острым миелоидным лейкозом. Около 80 % больных с синдромом Луи-Бар болеют лимфоидным лейкозом или различными лимфомами. Меньше данных относительно синдрома Блюма, но общая закономерность сохраняется.

Синдром Луи-Бар относится к иммунодефицитам. Он характеризуется прогрессирующей мозжечковой атаксией и глазокожной телеангиэктазией. Наследование – аутосомно-рецессивное. Хромосомная нестабильность состоит в разрывах и транслокациях длинного плеча 14-й хромосомы. Лица, отягощённые какой-либо из этих болезней, подвергаются сильному риску развития у них злокачественных новообразований, в том числе лейкозов. Примерно половина больных с анемией Фанкони страдает острым миелоидным лейкозом. Около 80 % больных с синдромом Луи-Бар болеют лимфоидным лейкозом или различными лимфомами. Меньше данных относительно синдрома Блюма, но общая закономерность сохраняется.

1. Острые лимфоидные лейкозы (70 % больных): а) L 1, острый микролимфобластный лейкоз – t 9/22; б) L 2, острый лимфобластный лейкоз с типичными лимфобластами – t 4/11; в) L 3, острый макролимфобластный лейкоз – t 8/ Хронический миелоцитарный лейкоз – t 9/ Хронический лимфоцитарный лейкоз – t 11/14. Лучше всех изучена транслокация 9/22, характерная для хронического миелоцитарного лейкоза. Эта аномалия впервые была описана Nowell a. Hungerford в 1960 году в Филадельфии (США). Изменённую хромосому назвали филадельфийской (Ph).

Вирусная трансдукция Для большинства лейкозов грызунов, птиц и млекопитающих доказана их вирусная этиология. У животных с лейкозами удалось выделить вирусные частицы, которые после введения здоровым животным воспроизводили ту же болезнь. Это было продемонстрировано, например, в опытах Рауса с куриным лейкозом, в опытах Moloney с лейкозом у мышей. Положительные результаты опытов на животных подтолкнули исследователей заняться поиском вирусов, которые вызывали бы лейкозы у людей. До конца 70-х годов эти поиски оставались безуспешными. Только в 1982 году был выделен ретровирус от больного хроническим Т- лимфоцитарным лейкозом. Его назвали Т-клеточным вирусом человека.

Инсерция провируса Большинство вирусов лейкоза принадлежит не к быстротрансформирующим, а к медленнотрансформирующим ретровирусам. Они не содержат онкогенов и индуцируют экспериментальные лейкозы у животных менее эффективно, чем быстротрансформирующие. Медленнотрансформирующие ретровирусы вызывают трансформацию клеток потому, что их ДНК-копии вставляются в клеточный геном рядом с клеточным онкогеном. Присутствие чужой ДНК каким-то образом активирует клеточный онкоген до очень высокого уровня экспрессии. Установлено, что при однотипных лейкозах медленнотрансформирующие вирусы локализованы вблизи одного и того же онкогена.

Генная амплификация Это увеличение копий отдельных генов в ответ на изменения внешней среды. В лейкозных клетках обнаружены амплифицированные копии некоторых протоонкогенов. Сама по себе амплификация онкогена не относится к инициирующим событиям в лейкозогенезе. Она связана с прогрессией уже инициированных клеток. Но в любом случае амплификация гена приводит к повышению уровня экспрессированной РНК, причём точно пропорционально уровню амплифицированной ДНК. Увеличение количества продукта онкогена (онкобелка) может обусловить злокачественную трансформацию клетки, даже если этот белок не изменён.

Трансактивация транскрипции Сущность транскрипционной трансактивации состоит в том, что названные вирусы синтезируют специфические белки. Эти белки, во-первых, стимулируют экспрессию провируса, а во-вторых – активируют гены, которые принимают участие в клеточном росте. Этот механизм характерный для семейства Т- лимфотропных вирусов человека, сходных с ними вирусов обезьян. Т-лимфотропные вирусы человека – единственные известные к настоящему времени вирусы, этиологическая роль которых к настоящему времени точно доказана. Они вызывают хронический Т-лимфоцитарный лейкоз и лимфому Беркита. Они не имеют онкогенов и принадлежат к группе вирусов хронического лейкоза.

Лейкозный клон Патогенетический анализ лейкозов сложен. Первый вопрос, который возникает при рассмотрении патогенеза лейкозов: какие именно клетки костного мозга служат мишенями для действия различных лейкозогенных факторов – ионизирующих лучей, химических лейкозогенов, ретровирусов? Современные исследования свидетельствуют о том, что клетками-мишенями служат стволовые клетки костного мозга, хотя не исключено, что клетки ІІ и ІІІ классов также могут вовлекаться в процесс лейкозогенеза. Однако стволовые клетки значительно раньше и чаще включаются в лейкозный процесс, поэтому сейчас доминирует представление о лейкозе как о болезни стволовых клеток.

Лейкозный клон – не однороден. Он состоит из клеток двух популяций – пролиферирующей (G 1 ) и непролиферирующей (G 0 ). Пролиферирующая популяция составляет всего 10 % лейкозных клеток. Остальные 90 % клеток не пролиферируют. По пролиферативной способности популяция G 1 отличается от нормальных клеток. Её пролиферативная активность гораздо ниже и составляет примерно 40 % активности нормальных клеток. Например, время размножения нормальных клеток костного мозга равно часам. Время размножения лейкозных клеток в 4-5 раз больше и составляет часов. Как тогда объяснить, что пролиферирующие клетки лейкозного клона за короткое время дают огромную клеточную массу? Ведь они составляют лишь 10 % общего количества лейкозных клеток и размножаются в 4-5 раз медленнее, чем нормальные клетки.

G 0 -популяция лейкозных клеток выполняет роль резерва. Эти клетки могут длительное время пребывать в дремотном состоянии как в костном мозге, так и в крови. Время от времени они выходят из сосудов в окружающие ткани, оседают там и дают экстрамедуллярные очаги кроветворения. Соотношение между двумя популяциями лейкозных клеток – G 1 и G 0 – определяет состояние лейкозного процесса – прогрессия, ремиссия, рецидив. Важнейшим звеном патогенеза лейкозов является угнетение лейкозными клетками нормального гемопоэза. Выделяют несколько механизмов этого явления. Во-первых, лейкозные клетки способны продуцировать в избыточном количестве колониестимулирующий фактор – стимулятор миелопоэза.

Во-вторых, этот фактор сильнее действует на лейкозные клетки, чем на нормальные предшественники гемопоэза. В-третьих, лейкозные клетки имеют свойство избирательно угнетать пролиферацию и дифференциацию нормальных клеток-предшественников с помощью гуморальных ингибиторов. В-четвёртых, лейкозные клетки активнее, чем нормальные, отвечают на действие ростовых факторов. Например, преимущественная активация пролиферации клеток-предшественников В-лимфоцитов обеспечивается одним из регуляторов нормального лимфопоэза – низкомолекулярным фактором роста.

Постепенно пул нормальных клеток- предшественников истощается. Костный мозг заполняется лейкозной массой. Эта перестройка обусловливает главные клинические признаки лейкоза: 1. Метапластическая анемия. 2. Тромбоцитопения. 3. Геморрагический синдром. 4. Вторичный иммунодефицит. 5. Снижение резистентности к инфекционным агентам.

Совершенно другая гематологическая картина при хроническом лейкозе. Поскольку созревание клеток идёт до конца, в крови будет обилие клеток всех классов – молодых, переходных и зрелых. Лейкемический провал отсутствует. Покажем это на примерах. При хроническом миелоцитарном лейкозе в крови будут находиться клетки-предшественники ІІ и ІІІ классов, миелобласты (ІV класс), клетки V класса – промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные нейтрофилы и зрелые клетки VІ класса (сегментоядерные нейтрофилы). При хроническом лимфоцитарном лейкозе картина периферической крови: много зрелых лимфоцитов, есть пролимфоциты и лимфобласты, а также разрушенные клетки (тельца Гумпрехта).

В этиологии и патогенезе лейкозов ещё много непонятного. Фрагментарность наших представлений существенно отражается на классификациях и схемах лечения. В этой области работают многочисленные научные коллективы, и каждый год мы получаем новые сведения. Особое внимание уделяется ретровирусам. Именно в этом направлении прогнозируются фундаментальные успехи.