Профилактика ВСС у пациентов с ХСН и дисфункцией левого желудочка: Роль медикаментов и устройств William T. Abraham, MD, FACP, FACC Professor of Medicine Chief, Division of Cardiovascular Medicine Associate Director, Davis Heart & Lung Research Institute The Ohio State University Columbus, Ohio

Эпидемия ХСН

Ключевая статистика ХСН Распространённость –~5 млн американцев –>10% взрослых в возрасте лет Встречаемость –550,000 новых случаев ХСН в год Заболеваемость –~1,000,000 госпитализаций по поводу ХСН Смертность –Причина >600,000 смертей ежегодно –>50% пац. погибают внезапно (SCD) American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics2003 Update. Dallas, Tex: American Heart Association; 2002.

Предполагаемое увеличение популяции США старше 65 лет US Census Bureau Млн. старше 65 лет в популяции млн % популяции % лиц старше 65 лет в популяции

ХСН: Госпитализации утроились за последние 25 лет NHLBI. Morbidity and Mortality: 2000 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Geneva: World Health Organization; Госпитализации на 100 тыс населения Годы > 65 лет лет

Вероятность выживания, % Мужчины (n = 237) Женщины (n = 230) Мужчины (n = 237) Женщины (n = 230) Годы после обнаружения ХСН Framingham Heart Study (1948 – 1988) in Atlas of Heart Diseases. 2 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics2003 Update. Выживаемость пациентов с ХСН 80% мужчин и 70% женщин с ХСН погибнут в течение 8 лет 2

Эпидемия ВСС

ВСС: Определение Sudden cardiac death is natural death due to cardiac causes, heralded by abrupt loss of consciousness within one hour of the onset of acute symptoms, as in an individual with or without known pre-existing heart disease, but in whom the time and mode of death are unexpected. Gaziano JM in Braunwald Zipes Libby Heart Disease,6 th ed.W.B. Saunders 2001:1

ВСС: Определение ВСС - ненасильственная смерть с предшествующей утратой сознания в течение часа после появления острых симптомов у людей с известной сердечной патологией или без неё, если время и характер её возникновения не был ожидаемым. Gaziano JM in Braunwald Zipes Libby Heart Disease,6 th ed.W.B. Saunders 2001:1

составляет 63% всех смертей от сердечных причин в США 1. Самая частая причина смерти в развитых странах: 1 MMWR. Vol 51(6) Feb. 15, Myerberg RJ, Catellanos A. Cardiac Arrest and Sudden Cardiac Death. In: Braunwald E, ed. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5 th Ed. New York: WB Saunders. 1997: Zheng Z. Circulation. 2001;104: Vreede-Swagemakers JJ et al. J Am Coll Cardiol 1997; 30: ВСС ГеографияВстречаемостьВыживаемость Вся популяция3,000,000 2

ХСН и ВСС

1 Redrawn from Kannel WB, Wilson PWF, D'Agostino RB, Cobb J. Sudden coronary death in women. Am Heart J 1998 Aug; 136: % увеличение риска ВСС при ХСН.

Патофизиология и Механизм ХСН, влияющие на ВСС

1 Adapted from Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335:490– He J, Ogden LG, Bazzano LA, et al. Risk Factors for Congestive Heart Failure in US Men and women: NHANES I epidemiologic follow-up study. Arch Intern Med 2001, 161: Ре- моделирование Низкая ФВ Смерть Симптомы: Одышка Слабость Отёки ХСН Нейрогорм. стимуляция Эндотелиальная дисфункция Токс. повреждение миокарда вазоконстрикция Задержка Na почками Аритмия Насосная дисфункция ИБС АГТ КМП ППС Повреждение ЛЖ Прогрессирование ССЗ 1 Этиология ~60% случаев ХСН 1 Этиология ~40% случаев ХСН 1

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Ангиотензин I Ангиотензин II Гипертрофия Апоптоз Антагонист рецепторов АТ Ингибитор АПФ ИАПФ повышают уровень кининов ( усиление ГТ\апоптоза)

Вредное влияние Ангиотензина II Angiotensin II возврат альдостерон Вазо- констрикция сокращение мезангия Эфферент. констрикция АДГ дисбаланс Na + задержка Гипер-секреция норадреналина Миокард. гипертрофия Сос. стенки

уровень н\а Отр. серд. эффектОтр. поч. эффект Задержка соли Повреждение миокарда Гипертрофия Аритмии Прогрессирование Отр. сосудистый эффект Вазоконстрикция 1 Акт-ия РААС Повреждение миокарда Вредное влияние норадреналина

Условия, приводящие к появлению жел. аритмий при ХСН Электрофизиологические нарушения –Клеточная гипертрофия & интерстициальный фиброз продлевают потенциал действия –Повышается риск ранних постдеполяризаций –Механическое растяжение продуцирует зоны медл. проведения и reentry Singh S.J Cardiovas Electrophysiol 1997;8:89-97

Нейрогормональная активация –ХСН способствует извращённому нейрогорм. Ответу, что предрасполагает к аритмиям –Постоянная адренергическая стимуляция миокарда является аритмогенной –Адренергическая стимуляция повышает автоматизм в системе His-Purkinje, рубцах и повышает риск ФЖ вследствие ишемии в экспериментах на животных Sweeney MO. PACE 2001;24: Условия, приводящие к появлению жел. аритмий при ХСН

Электролитные нарушения –Гипокалиемия вызывается приёмом диуретиков, активацией РААС и симпато- адреналовой системы –Гипокалиемия способствует развитию ФЖ в поражённом миокарде Sweeney MO. PACE 2001;24: Условия, приводящие к появлению жел. аритмий при ХСН

Профилактика ВСС: Супрессия РААС

Нейрогормональная блокада Angiotensin II (Renin-Angiotensin System [RAS]) Norepinephrine (Sympathetic Nervous System [SNS]) Блокада АПФ -блокада Прогрессирование ХСН

Angiotensin II (Renin-Angiotensin System [RAS]) Norepinephrine (Sympathetic Nervous System [SNS]) ИАПФ -блокаторы Прогрессирование ХСН Нейрогормональная блокада

Эффект ИАПФ на снижение смертности при ХСН TrialACEIControlsRR (95% CI) CONSENSUS I SOLVD (Treatment) SOLVD (Prevention) Chronic CHF Post MI SAVE TRACE AIRE 39%54%0.56 (0.34–0.91) 40%35%0.82 (0.70–0.97) 15%16%0.92 (0.79–1.08) 25%20%0.81 (0.68–0.97) 17%23%0.73 (0.60–0.89) SMILE6.5% 8.3%0.78 (0.52–1.12) Average 0.78 (0.67–0.91)35%42% 21%25% Mortality Garg R et al. JAMA. 1995;273:1450–1456.

Умеренная ХСН Тяжёлая ХСН Мягкая ХСН ДЛЖ SOLVD (enalapril)CONSENSUS (enalapril) AIRE/SAVE/TRACE (ramipril/captopril/ trandolapril) Нейрогормональная блокада

Блокада Рецепторов АТ CHARM и Val-HEFT: Добавление candesartan или valsartan к ИАПФ и бета-блокаторам при ХСН ФК II-III 0-10% ниже риск ВСС (P > 0.05) 13-15% ниже риск смерти или госпитализаций по поводу ХСН в обоих трайлах (P < 0.01) Повышают риск гипотензии, ХПН и гиперК-емии

Умеренная ХСН Тяжёлая ХСН Мягкая ХСН ДЛЖ SOLVD (enalapril)CONSENSUS (enalapril) AIRE/SAVE/TRACE (ramipril/captopril/ trandolapril) CHARM/Val-HeFT (candesartan/valsartan) ?? Нейрогормональная блокада

Исследования с блокаторами альдостерона 554/ / (0.75,0.96) HazardLog-rank Placebo Блокаторы Альдостерона RatioP-Value Первичная кон. точка: Общая смертность EPHESUS 284/ / < (0.60,0.82) RALES

Умеренная ХСН Тяжёлая ХСН Мягкая ХСН ДЛЖ SOLVD Treatment (enalapril) CONSENSUS (enalapril) AIRE/SAVE/TRACE (ramipril/captopril/ trandolapril) RALES (spironolactone) EPHESUS (eplerenone) ? Нейрогормональная блокада

Angiotensin II (Renin-Angiotensin System [RAS]) Norepinephrine (Sympathetic Nervous System [SNS]) Ингибиторы АПФ -блокаторы Прогрессирование ХСН Нейрогормональная блокада

Target HFDosage StudyDrugSeverity (mg/day) Outcome US Carvedilol 1 carvedilol mild/6.25 to 25 48% disease progression moderatebid(P=.001) CIBIS-II 2 bisoprolol moderate/ 10 qd 34% mortality severe(P

CAPRICORN: Классы Killip и рандомизация Placebo (n=984) Carvedilol (n=975) n(%)n Killip Class* Class I 670(68)672(69) Class II 279(28)277(28) Class III/IV 33(3)24(2) Комбинация 2(

CAPRICORN: Общая смертность Carvedilol Placebo Years Выживаемость 23% P=.03 The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385–1390.

CAPRICORN: Снижение смертности у пациентов с ДЛЖ без симптомов ХСН Carvedilol Placebo Data on file, GlaxoSmithKline. 31% P=.07

CAPRICORN: Влияние повторяющихся инфарктов The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385–1390.

Умеренная ХСН Тяжёлая ХСН Мягкая ХСН ДЛЖ SOLVD Treatment (enalapril) CONSENSUS (enalapril) AIRE/SAVE/TRACE (ramipril/captopril/ trandolapril) US Carvedilol Trials (carvedilol) MERIT-HF (metoprolol) CIBIS II (bisoprolol) COPERNICUS (carvedilol) CAPRICORN (carvedilol) Нейрогормональная блокада

Эффект препаратов на общую и внезапную смертность 1 ПацФВ ЛЖПрепарат ИАПФ (% пац) Снижение общей смертности (p-value) Снижение ВСС (p-value) TRACE2,606

Профилактика ВСС антиаритмическими препаратами

CAST-I Echt DS. N. Engl J Med. 1991;324: Прогноз у пациентов с ПИКС Placebo vs. Encainide/Flecainide Дни после рандомизации Пац. без событий (%) Placebo (n = 743) Encainide or Flecainide (n = 755) P = 0.001

CAST-II CAST-II Investigators. N Engl J Med. 1992;327: Moricizine Годы Adjusted P = 0.40 Выживаемость (%) Placebo % выживших Placebo Moricizine 574 (100) 581 (100) 351 (95.2) 350 (94.9) 175 (89.6) 181 (88.8) 56 (88.0) 56 (85.0) Отсутствие пользы Moricizine в сравнении с Placebo

EMIAT и CAMIAT 1 Julian DG. Lancet. 1997;349: Cairns JA. Lancet. 1997;349: EMIAT 1 CAMIAT 2 ПротоколAmiodarone vs. placebo Пациенты ФВ < 40%Частая ЖЭС > 10 в час Набор5-21 дни ОИМ6-45 дни ОИМ Снижение аритм. смертности через 2 года 35%48.5% Общая смертность через 2 года Нет различий Амиодарон снижал аритмическую смертность, но не снижал общую смертность.

SWORD: Выживаемость Waldo AL. Lancet. 1996;348:7-12. Пациенты Placebo d-sotalol Дни Z = -2.5, P = Выживаемость Placebo d- sotalol Трайл завершён досрочно в Ноябре 1994 из-за высокой смертности в группе d-sotalol

Нейрогормональная блокада при ВСС: Видим ли мы прогресс?

Нейрогормональная блокада: Влияние на выживаемость и ВСС Использование ИАПФ и бета-блокаторов даёт снижение смертности при ХСН и обеспечивает некоторую защиту от ВСС НО, смертность от ХСН остаётся высокой. Многие исследования показывают, что для снижения риска ВСС требуются доп. меры.

Тренд выживаемости при ХСН ХСН остаётся высоко- фатальной патологией. Половина пациентов с диагнозом ХСН погибнет в течение 5 лет 1 1 Levy D, et al. Long-Term Trends in the Incidence of and Survival with Heart Failure. N Engl J Med 2002; 347:

Выживаемость: ХСН и ВСС Mayo Clinic; Olmsted County, Minnesota 1 : 20-летний анализ ( ) Внутригоспитальная смертность снизилась существенно по сравнению с внегоспитальной: –RRR of in-hospital death in 1998: 0.36 –RRR of out-of-hospital death in 1998: % смертей были неожиданными …эти данные подчёркивают необходимость должной первичной профилактики ВСС. 1 Goraya TY, et al. Coronary Heart Disease and Sudden Cardiac Death: A 20-Year Population-based Study. Am J Epidemiol 2003; 157:

Риск ВСС в исследованиях ХСН ТрайлФК NYHA ХСН Контро ль (n) Терапия (n) Снижение общей смерт-ти % ВСС среди общей смертности, контроль % ВСС среди общей смерт-ти, терапия MERIT-HF 1 (Metroprolol) %(60%)132/217(54%)79/145 BEST 2 (Bucindolol) 3, %(45%)203/449(44%)182/411 CIBIS-II 3 (Bisoprolol) 3, %(36%) 83/228(31%) 48/156 CARVEDILOL - (U.S.) %(48%) 15/31(54%) 12/22 RALES 5 3, %(28%) 110/386(29%) 162/478 References in slide notes.

Резидуальный риск ВСС при использовании Бета-блокаторов 1.CIBIS-II Investigators. Lancet 1999; 353: MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999; 353: Packer, M, et al. N Engl J Med 1996: 334: Average Follow Up: 54%31%54% n = months16 months No. Pts in Treatment Arm:n= 1327n= months Sudden Death % of Total Death

ВСС при ХСН 1, 2 Несмотря на успехи мед. терапии, симптомная ХСН даёт риск преждевременной смерти у 20-25% пац в течение 2.5 лет после установки диагноза – 50% этих смертей – ВСС (ЖT/ФЖ) Роль устройств? 1 Bardy G. The Sudden Cardiac Deatth-Heart Failure Trial (SCD-HeFT) in Woosley RL, Singh S, Arrhythmia Treatment and Therapy, Copyright 2000 by Marcel Dekker, Inc., pp , 2 Sweeney MO PACE 2001;24:

Профилактика ВСС 1.ПИКС и ДЛЖ: MADIT / MUSTT / MADIT-II 2.ХСН и ДЛЖ: SCD-HeFT

MADIT/MUSTT/MADIT-II Сравнение критериев Критерии включения MADIT 1 (n =196) MUSTT 2 (n = 704) MADIT-II 3 (n =1232) ИКМП ДЛЖ (

MADIT M ulticenter A utomatic D efibrillator I mplantation T rial Moss AJ. N Engl J Med 1996:335:

MADIT: Выживаемость пациенты ИКД контроль Year Выживаемость, Трад. терапия ИКД P-value = Moss AJ. N Engl J Med. 1996;335:

1. Moss AJ. N Engl J Med. 1996;335: % 75% Снижение общ. смертности Снижение ВСС MADIT: ИКД снижают ВСС 1

MUSTT M ulticenter U nsustained T achycardia T rial Buxton AE. N Engl J Med. 1999;341:

MUSTT : Общая смертность Buxton AE. N Engl J Med. 1999;341: Годы после включения Частота событий p < Терапия на основе ЭФИ, без ИКД Без ААП Терапия на основе ЭФИ, ИКД

MUSTT: ИКД существенно снизили общую и внезапную смертность * P

Частота ВСС или Остановки сердца Частота общей смертности Регистр (ЖТ неиндуц) Без ААП (ЖТиндуц) Регистр (ЖТ неиндуц) Без ААП (ЖТиндуц) N= 1397N= 353N= 1397N= года (%) лет P

MADIT-II M ulticenter A utomatic D efibrillator I mplantation T rial- II Moss AJ. N Engl J Med. 2002;346:

MADIT-II: Критерии включения Q-зубец или тропонин-позитивный ИМ > 4 нед. ФВ < 30% по данным ЭХОКГ, ангиографии или радионуклидного метода Возраст > 21 лет Не требуется неустойчивой ЖТ или ЭФИ Moss AJ. N Engl J Med. 2002;346:

Критерии включения ICD n=742Без ICD n=490 (ЭФИ после операции)(трад. терапия) 20 мес наблюдения Исключение ААП Приём бета-блокаторов, диуретиков, ИАПФ MADIT-II: Протокол Moss AJ. N Engl J Med. 2002;346:

MADIT-II: Выживаемость Moss AJ. N Engl J Med. 2002;346: ИКД Контроль P = Выживаемость Year пац ИКД (0.91)274 (0.94)110 (0.78)9 Контроль (0.90)170 (0.78) 65 (0.69)3

Moss AJ. N Engl J Med. 2002;346: MADIT II: Общая смертность Hazard Ratio= 0.69 (p= 0.016) 31% снижение риска N= 490 N= 742

MADIT-II: Случаи смерти Moss AJ. Presented at ACC Latebreaking Clinical Trials, March % relative risk reduction 31% relative risk reduction

MADIT-II: Групповой анализ Moss AJ. N Engl J Med. 2002;346:

MADIT-II: В сравнении с другими трайлами смертность (%) BHAT CASS SAVEMADIT-II p

1 Moss AJ. N Engl J Med. 2002;346: The DAVID Trial Investigators. JAMA 2002; 288: Sweeney MO, Hellkamp AS, Ellenbogen KA, et al. Circulation Jun 17;107(23): Steinberg JS. Presented at the 24 th Annual Scientific Sessions of the North American Society of Pacing and Electrophysiology, Late breaking Clinical Trials, Section 2; May 17, The DAVID Trial Investigators. JAMA 2002; 288: BEST. PACE. 1999;22 (1, part I): MADIT-II: Ухудшение ХСН¹ (p= 0.09) N= 490 N= 742 Возможно электростимуляция ПЖ вызвала ухудшение ХСН 2,3,4 Собственная желудочковая активация предпочтительна монофокусной при ДЛЖ 2,3

1 Moss AJ. N Engl J Med. 1996;335: Buxton AE. N Engl J Med. 1999;341: Moss AF. N Engl J Med. 2002;346: Moss AJ. Presented before ACC 51st Annual Scientific Sessions, Late Breaking Clinical Trials, March 19, The AVID Investigators. N Engl J Med. 1997;337: Влияние на выживаемость в исследованиях по ИКД 1 2 3, 4 54% 75% 55% 73% 31% 61% 27 Months 39 Months20 Months % снижения смертности 31% 56% 5 24 Months

1 Moss A, et al. N Engl J Med. 1996;335:1933–40. 2 Buxton, A, et al; N Engl J Med. 1999;341:1882–90. 3 AVID Investigators; N Engl J Med. 1997;337:1576–83. 4 Moss, A. et al; N Engl J Med. 2002;346:877–83. MADIT 1 (n=196) MADIT-II 2 (n=1232) MUSTT 3 (n=704) возраст ФВ, % NYHA I37%39%37% NYHA II or III63%57%63% NYHA IVисключались4%исключались ИБС (%)100 Предшествующие АКШ/ЧТКА (%)73/2760/4556/23 Пациенты после ИМ – не все пациенты с ХСН, но … … в исследованиях ишемической ХСН было много симптомных пациентов с ХСН

References in slide notes. * MADIT II mortality values at 20 months. Частота ВСС при ХСН после ИМ

смертность ~15-40%; ВСС ~50% всех смертей 12 months16 months41.4 months27 months 13 months45 months6 months Частота ВСС при ХСН

% Трайлы по первичной профилактике ВСС: Использование ББ и ИАПФ в группе Контроля Годы публикации References for each study in slide notes.

Number Needed to Treat To Save A Life (5 Yr) (2.4 Yr) (3 Yr) (3 Yr) (3.5 Yr) (1 Yr) (6 Yr) (2 Yr) NNT x years = 100 / (% Mortality in Control Group – % Mortality in Treatment Group) ICD simvastatin captopril metoprolol amiodarone Мед. терапия

Sudden Cardiac Death SCD -HeFT Heart Failure Trial Sponsored by The National Heart, Lung, & Blood Institute, Medtronic, Inc., & Wyeth-Ayerst

Ключевые позиции Самое крупное исследование –2,521 пац, 150 Центров, мин. набл-ие 2.5 лет Рандомизированное плацебо-контролируемое DCRI Спонсоры - NHLBI, Medtronic, Wyeth

Основной вопрос Будет ли амиодарон или ИКД улучшать выживаемость в сравнении с placebo у пациентов с NYHA II-III, ФВ < 35% без ЖТ\ФЖ?

SCD-HeFT: Критерии Включения Симптомная ХСН (NYHA ФК II-III) в результате ИКМП или ДКМП ФВ < 35% Возраст > 18 лет ХСН 3 мес. Адекватные дозы ИАПФ, бета-блокаторов, не менее 1 мес до рандомизации Bardy G

SCD-HeFT: Конечные точки Первичные –Общая смертность через 2.5 лет наблюдения Вторичные –Смертность – ишемическая, не-ишемическая, Class II, III –Специфические виды смертности –Смертность от ХСН –Связь эффекта с полом, возрастом, ФВ, наличием ИМ, временем после него, шириной QRS –Качество жизни –Экономические аспекты

Рекомендованные дозы медикаментов ИАПФ: Enalapril - 10 mg в день Не менее 1 мес до рандомизации Бета блокаторы: Carvedilol: mg первые 2 нед, затем 6.25 mg ещё 2 нед, затем 12.5 mg две недели и 25 mg ещё 2 недели Metoprolol (Toprol XL): циклы по 2 нед – по 12.5 mg - 25 mg mg в день – затем по 50 mg в день Bardy G

Критерии включения Placebo n=847 ICD n=829 Мин наблюдение = 2.5 года Оптимизация: B, ИАПФ, Диуретики SCD-HeFT: Протокол Amiodarone n=845

SCD-HeFT и MADIT-II

Умеренная ХСН Тяжёлая ХСН Мягкая ХСН ДЛЖ SOLVD Treatment (enalapril) CONSENSUS (enalapril) AIRE/SAVE (ramipril/captopril) US Carvedilol/MERIT (carvedilol/metoprolol) COPERNICUS (carvedilol) CAPRICORN (carvedilol) RALES (spironolactone) EPHESUS (eplerenone) CHARM/Val-HeFT (candesartan/valsartan) MADIT, MUSTT MADIT-II (ICD) SCD-HeFT (?) (ICD)

–У пациентов с ДЛЖ рекомендуется терапия бета- блокаторами + ИАПФ как фундамент лечения –При ПИКС и ХСН может быть полезно присоединение антагонистов рецепторов АТ-2 –Несмотря на блокаду нейрогуморальной активации, пациенты с ДЛЖ имеют высокий риск ВСС. –ИКД снижают смертность в дополнение к опт. мед. терапии и должны рассматриваться рутинным методом лечения –SCD-HeFT заставляет переосмыслить роль ИКД в лечении ХСН Заключение