Противогрибковые средства Илларионова Татьяна Семеновна

Актуальность проблемы В течение последних 20 лет во всем мире существенно увеличилась частота заражения инфекцией, вызванной грибками.

Классификация по спектру противомикозной активности Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами: при системных (глубоких) микозах при дерматомикозах: Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызываемых условно- патогенными грибами (кандидомикозе):

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами: при системных (глубоких) микозах: антибиотики - амфотерицин Б, микогептин; производные имидазола - миконазол, кетоконазол (низорал); производные тиазола - флуконазол (дифлюкан). Классификация по спектру противомикозной активности

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами (продолжение): при дерматомикозах: производные N-метилнафталина - тербинафин (ламизил), нафтифин; антибиотики - гризеофульвин; производные тиазола - итраконазол (орунгал); производные нитрофенола - нитрофунгин; препараты йода - раствор йода спиртовой, калия йодид; производные имидазола - клотримазол, кетоконазол (низорал), изоконазол (травоген); препараты других групп - мазь "Цинкудан", мазь "Ундецин", микосептин. Классификация по спектру противомикозной активности

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызываемых условно-патогенными грибами (кандидомикоз): антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин Б; производные имидазола - миконазол, клотримазол; бис-четверичные аммониевые соли - декамин; производные тиазола - флуконазол (дифлюкан); производные N-метилнафталина - тербиафин (ламизил), нафтифин. Классификация по спектру противомикозной активности

Классификация противогрибковых средств по химической структуре Полиены (противогрибковые антибиотики) Азолы Аллиламины Других химических классов

I поколение Полиены Нистатин, Леворин, Натамицин, Амфотерицин В Амфотерицин В липосомальный Поверхностная трихофития

II поколение Азолы Для системного применения Кетоконазол (Низорал), Флуконазол, Итраконазол Для местного применения Клотримазол, Миконазол, Бифоназол, Эконазол, Изоконазол, Оксиконазол III поколение Триазолы

III поколение Аллиламины Для системного применения Тербинафин (Ламизил) Для местного применения Нафтифин Поверхностная трихофития

Препараты разных групп Для системного применения Гризеофульвин, Калия йодид Для местного применения Аморолфин, Циклопирокс

Характеристика препаратов

Полиены Механизм действия связывание препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. Действие фунгистатическое, фунгицидное

Амфотерицин В Спектр широкий Полиены активны также в отношении некоторых простейших трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Фармакокинетика Все полиены практически не всасываются в ЖКТ и при местном применении 40% введенной дозы выводится почками в течение 7 дней. Т 1/2 24– 48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях.

Амфотерицин Б Достоинства медленное развитие устойчивости к нему чувствительных возбудителей (кокцидий, гистоплазм, криптококков, бластомицетов и др.).

Пути введения Амфотерицина Б Внутривенно, под оболочки мозга, в полости тела, ингаляционно, наружно местно.

НПР амфотерицина При системном применении Реакции на в/в инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Меры профилактики: премедикация введением НПВС (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминных ЛС (дифенгидрамин). Местные реакции: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Меры профилактики: введение гепарина.

НПР амфотерицина При системном применении Почки: нарушение функции понижение диуреза или полиурия. Меры контроля: определение уровня креатинина в сыворотке крови через день во время увеличения дозы, а затем не реже двух раз в неделю. Меры профилактики: гидратация, исключение других нефротоксичных ЛС. Печень: возможен гепатотоксический эффект. Меры контроля: клинический и лабораторный (активность трансаминаз) мониторинг.

НПР амфотерицина Б Нарушения электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия. Меры контроля: определение концентрации электролитов сыворотки крови 2 раза в неделю. Гематологические реакции: чаще всего анемия, реже лейкопения, тромбоцитопения. Меры контроля: клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов 1 раз в неделю. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Показания Тяжелые формы системных микозов: инвазивный кандидоз, аспергиллез, криптококкоз, споротрихоз, мукормикоз, трихоспороз, фузариоз, феогифомикоз, эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, пенициллиоз). Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно). Лейшманиоз. Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri.

Противопоказания Все противопоказания относительны, поскольку амфотерицин В практически всегда применяется по жизненным показаниям Нарушения функции печени и почек. Сахарный диабет - растворы амфотерицина В для в/в инфузий готовятся на 5% растворе глюкозы.

Липосомальный амфотерицин Б Фармакокинетика Создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.

Амфотерицин В липосомальный По сравнению со стандартным препаратом реже вызывает анемию, лихорадку, озноб, гипотензию, менее нефротоксичен. Показания Тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности амфотерицина В, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Леворин и нистатин Кандидомикозыэпителиальных тканей (кожа, слизистые оболочки) Фунгистатическое и фунгицидное их действие связано с нарушением проницаемости плазматической мембраны грибов; препараты плохо всасываются в кишечнике и по этой причине неэффективны при генерализованной форме кандидомикоза. Леворин отличается от нистатина более выраженной токсичностью.

Нистатин, леворин, натамицин При местном применении они действуют преимущественно на Candida spp Нежелательные реакции Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса– Джонсона (редко).

Нистатин, леворин, натамицин При местном применении Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения. ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея. Аллергические реакции: сыпь, зуд, бронхоспазм.

Показания Нистатин, леворин Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит. (Профилактическое применение неэффективно!) Натамицин + к указанным Кандидозный баланопостит. Трихомонадный вульвовагинит.

микогептин Структурно и фармакологически сходен с амфотерицином Б Применяется внутрь и наружно.

Азолы Механизм действия Ингибирование цитохром Р-450- зависимой деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол основной структурный компонент грибковой мембраны. Эффект фунгистатический. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидно.

Кетоконазол (низорал) Производное имидазола Важной особенностью является его эффективность при приеме внутрь, а также влияние как на системные, так и на поверхностные микозы. эффективен в отношении дерматомицетов и дрожжевых грибов. При онихомикозе его принимают по 200 мг/сут. (в первый день 400 мг/сут.) после еды ежедневно до отрастания здоровых ногтей.

Флуконазол (дифлюкан) Производное тиазола - содержит два атома фтора. Быстро всасывается внутрь. Выводится почками на 80%. Применяется при криптококкозе (включая грибковый менингит), системном кандидозе, а также кандидозе слизистых оболочек и вагинальном кандидозе. Назначается внутрь и внутривенно.

Флуконазол Его назначают по 150 мг один раз в неделю, в фиксированный день, до отрастания здоровых ногтей. Препарат эффективен при онихомикозе кистей, онихомикозе стоп (кистей) у детей, онихомикозе стоп без поражения матрикса, единичном поражении ногтей у больных в возрасте до 40 лет.

Итраконазол (орунгал) - производное тиазола, - препарат широкого спектра действия, высокоактивный при лечении офтальмомикозов. - применяют у больных онихомикозом, обусловленным дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами.

Итраконазол Итраконазол наиболее эффективен при назначении по методу пульс- терапии, т.е. его необходимо назначать по 400 мг в два приема (по две капсулы утром и вечером) в течение семи дней, затем после трехнедельного перерыва курс повторяется. Продолжительность терапии 3-4 курса.

Клотримазол Производное имидазола Препарат широкого спектра действия. Эффективен против дерматомицетов, дрожжевых грибков, а также проявляет антибактериальную активность в отношении стафилококков и стрептококков. Ввиду высокой токсичности используется только местно - в виде мази (крема), раствора и интравагинальных таблеток.

Миконазол Производное имидазола. При кандидозе слизистой влагалища и дерматомикозах препарат применяют местно. Побочные эффекты тромбофлебит, анемия, реже наблюдаются лейкопения и аллергические реакции (при парентеральном введении при кокцидиозе, криптококкозе, бластомикозе и др. системных грибковых поражениях, включая диссеминированный кандидамикоз)

Тербинафин противогрибковый препарат фунгицидного действия, принадлежит к классу аллиламинов, выпускается в таблетках по 250 и 125 мг. Суточная доза для взрослых составляет 250 мг, для детей рассчитывается в зависимости от массы тела ребенка: при массе тела до 20 кг назначают 62,5 мг/сут., от 20 до 40 кг 125 мг/сут., более 40 кг 250 мг/сут.

Тербинафин Применяют препарат при онихомикозе, обусловленном дерматофитами, при дозе 250 мг 1 раз/сут. и при дозе 125 мг 2 раза/сут., ежедневно. Продолжительность лечения составляет при поражении ногтей на пальцах кистей шесть недель, стоп 12 недель. Срок лечения может составлять более шести месяцев при онихомикозе на первых пальцах стоп, гипертрофической форме, медленном росте ногтей.

Тербинафин (ламизил) Производное N-метилнафталина Препарат для перорального и наружного применения. Его действие связано с подавлением биосинтеза стеринов в клеточной мембране гриба. Действует на дерматомицеты (трихофития, микроспория), эффективен при дрожжевых поражениях кожи, онихомикозах, отрубевидном лишае.

Тербинафин (ламизил) При приеме внутрь максимальная концентрация в плазме крови появляется через 2 ч. Выводится через сальные железы и накапливается в сальных железах, быстро диффундирует через кожу, создает высокие концентрации в волосяных фолликулах, а через несколько недель и в ногтевых пластинках.

Нафтифин (фетимин) Производное N-метилнафталина Обладает также местным противовоспалительным действием. Применяется при поверхностном и глубоком поражении кожи и волосистой части головы.

Гризеофульвин Действие фунгистатическое Механизм: угнетение синтеза нуклеиновых кислот у возбудителей дерматомикозов. Не развивается устойчивость.

Гризеофульвин хорошо всасывается из ЖКТ накапливается в кератинообразующем слое эпителия, в результате чего роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устойчивость в отношении грибков дерматомицетов. Выводится гризеофульвин медленно (50 % в течение 10 ч) почками и кишечником. Назначают препарат внутрь и местно (в комбинации с диметилсульфоксидом и другими противомикозными средствами).

Гризеофульвин: НПР Дезориентация в пространстве и головокружение, что требует осторожности при его назначении лицам определенных профессий (водители транспорта). Редко - лейкопения, нарушение функции почек и печени, Часто - диспептические расстройства и аллергические кожные реакции. Необходимо иметь в виду возможность проявления сопутствующего раздражающего действия при местном применении препарата.

Таким будет нелеченное грибковое поражение ногтей через несколько лет.

Фармакотерапия В настоящее время имеются пять противогрибковых препаратов для перорального применения гризеофульвин, кетоконазол, тербинафин, итраконазол, флуконазол Высокоэффективными можно считать три средства: итраконазол, тербинафин и флуконазол.

Гризеофульвин противогрибковый антибиотик, обладающий фунгистатической активностью в отношении дерматомицетов, в таблетках по 0,125 г. Детям препарат назначают в суточной дозе 16 мг на 1 кг массы тела; взрослым с массой тела до 50 кг пять таблеток, далее на каждые 10 кг свыше 50 кг добавляют по одной таблетке. Суточная доза – не более восьми таблеток (1,0 г). Антибиотик применяют в три приема с чайной ложкой растительного масла в первый месяц ежедневно, во второй через день, далее два раза в неделю до отрастания здоровых ногтей.

Классификация Н.Д.Шеклакова (1976) I. Кератомикозы: разноцветный/отрубевидный лишай; узловатая трихоспория или пьедра. II. Дерматофитии: эпидермофития паховая; микоз, обусловленный красным трихофитоном (руброфития); микоз, обусловленный интердигитальным трихофитоном; трихофития; микроспория; фавус; черепитчатый микоз. III. Кандидоз. IV. Глубокие микозы.

Разноцветный лишай Циклопирокс, нафтифин, бифоназол, клотримазол, микозолон, натамицин.. Тербинафин в виде крема или спрея применяется 1 раз в день в течение 1–2 нед.

Микозы стоп клотримазол, нафтифин, бифоназол, кетоконазол, циклопирокс и др. Тербинафин (крем или спрей).

Руброфития

Эпидермофития паховая Клотримазол, тербинафин, нафтифин, бифоназол, кетоконазол, циклопирокс и др. Мази втирают в очаги поражения 2 раза в день 2–4 нед.

Микроспория На очаги микоза утром наносят 2–5% настойку йода, а вечером смазывают противогрибковой мазью. Используют традиционные 10–20% серную, 10% серно - 3% салициловую или 10% серно-дегтярную мази. Дважды в день применяют современные противогрибковые мази.

Кандидоз складок кожи Для проведения системной противокандидозной терапии применяются 4 группы антимикотиков: полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В, амфоглюкамин), имидазольные (кетоконазол, миконазол), пиримидиновые (флуцитозин) и триазольные (флюконазол, итраконазол) препараты.

Дальнейшие шаги Опишите дальнейшие действия: Изучение новых идей? Продолжение обсуждения более многочисленной группой? Опишите дальнейшие шаги: Воплощение идей в действительность