На месте существующего храма в первой половине V века располагалась раннехристианская пятискатная базилика, посвящённая святому Марку. Вместе с другими постройками она представляла собой комплекс религиозных сооружений площадью более 8000 квадратных метров. Эта церковь была разрушена землетрясением в годах, и на её месте был построен нынешний храм, занявший только часть прежнего комплекса

Строительство храма относят к периоду между 690 и 730 годами. Окончание строительства храма Святой Софии приходится на период правления императора Льва III, при котором в Византийской империи началось иконоборчество, что объясняет минимальное количество мозаичных украшений храма

В византийский период храм окружали многочисленные административные и культовые сооружения. Иоанн Камениата, описывая в начале X века церкви Салоник, называет храм Святой Софии одним из самых выдающихся. В 1357 году в храме погребли архиепископа Григория Паламу, вскоре канонизированного в лике святых, а его мощи стали почитаться источником чудес. В X веке Софийский собор стал кафедральным храмом Фессалоникийской митрополии. В период завоевания города крестоносцами и существования Фессалоникского королевства в нём находилась кафедра католического епископа

Около середины XI века храм был перестроен. К его западной части был пристроен просторный нартекс. Входные ворота прежней постройки были снесены, а восточную стену нартекса украсили фресковой живописью. После завоевания турками храм стал мечетью

В 1890 году пожаром строению был причинены значительные разрушения. В годах турки выполнили ремонт. В 1912 году по итогам Первой Балканской войны город Салоники перешёл к Греции и Святая София была возвращена христианам. Османский минарет был разобран, а колокольне была возвращена изначальная функция. Храм является действующим и относится к митрополии Фессалоник. В современных Салониках собор находится в историческом центре города, а улица и площадь перед храмом носят названия в честь святой Софии

Размеры храма составляют 42 (длина) на 35 (ширина) метров, диаметр купола около 10 метров, а высота рукавов креста около 16 метров. Архитектура храма сочетает в себе черты крестово-купольного храма и трёхнефной базилики. Купол положен на парусах, которые опираются на столбы. Выделяются очень глубокие подкупольные арки, которые образуют крестообразно расходящиеся от купола

При этом пространство храма расчленено на три нефа, хотя боковые нефы и не соответствуют апсидам, которые находятся на стыке центрального и боковых нефов. К архитектурным элементам, характеризующим переход от куполообразной к крестокупольной базилике, относится также и то, что барабан имеет прямоугольную форму, купол держится на полуцилиндрических балках

Храм был построен в период иконоборчества, в связи с чем изначально апсида была украшена огромным крестом, а свод вимы многочисленными небольшими крестами в прямоугольниках (так называемая аниконическая декорация). Эти мозаичные изображения были созданы в 780-е годы (то есть после первого восстановления иконопочитания императрицей Ириной или незадолго до него). На большой мозаике купола изображена сцена Вознесения Иисуса Христа