Фармакогенетика & фармакогеномика

Фармакогенетика Изучает причины врожденных (генетических) различий индивидуальных реакций на лекарственные препараты. Роль генетических факторов в индивидуальной реакции организма человека на лекарственные препараты и неблагоприятные экологические воздействия впервые показана в 1958 (Фридрих Фогель, Германия, Арно Мотульски, США). Если клиническая фармакология изучает патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия), то фармакогенетика – их генетические механизмы (природу наследственной обусловленности реакции).

Фармакогеномика – систематический геномный поиск генетических вариантов (генов и их аллелей), которые позволяют предсказать ответ индивида на лекарство, включая неблагоприятные эффекты. Подходы фармакогеномики: 1) анализ ассоциаций генетических маркеров с реакцией на лекарство (случай-контроль) в популяциях человека; 2) изучение экспрессии генов в ответ на лекарственный преперат (мыши, крысы) – биочипы.

Фармакогеномика - исследование дифференциальной экспрессии генов для разработки новых и оптимизации действия существующих лекарственных препаратов Применение: разработка новых лекарств поиск новых механизмов действия препарата проверка/подтверждение действия препарата выбор оптимального препарата для терапии болезни/больного исходя из профиля экспрессии генов

Термины «фармакогенетика» и «фармакогеномика» близки, но не являются синонимами

Распределение по концентрации лекарства (типы ответа на лекарство) Судьба лекарства в организме: - всасывание, - распределение (органы, ткани, клетки), - взаимодействие с клеточными элементами, - метаболизм, - выведение. Все стадии кинетики препарата контролируются специфическими и неспецифическими ферментами (генами) – Полиморфизм как основа различий в ответе на лекарство. концентрация N

Типы осложнений лекарственной терапии (патлогическая реакция на лекарства) Толерантность (отсутствие эффекта несмотря на увеличение дозы) Повышенная чувствительность (эффект передозировки при нормальной дозе) – токсический эффект Парадоксальная (нетипичная) реакция – неожиданные, исходя из механизма действия препарата, эффекты (осложнения)

Толерантность Витамин D - резистентный рахит (гипофосфатемия) Нет ответа на витамин D Причина – снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек (из С.И.Козлова и др., 1996)

Токсический эффект (повышенная чувствительность) Изониазид при лечении туберкулеза Стандартная доза – выведение из организма в норме в теч. 2 часов Токсический эффект наблюдается (как при передозировке) - при медленом выведении (3 -10 часов) Механизм выведения изониазида – ацетилирование с помощью N-ацилтрансферазы Мутация NAT2 – медленные ацетиляторы.

Парадоксальная реакция Злокачественная гипертермия – t 44С, тахикардия, гипоксия. Провоцирующие факторы – некоторые ингаляционные анестетики (фторотан, этиловый эфир, метоксифлуран), некоторые мышечные релаксанты - 60% смертность из- за остановки сердца при наркозе. Причина – мутации в генах кальциевых каналов (MHS1 – MHS6).

Частота патологических реакций на лекарства Депрессия62% Мигрень52% Астма60% Болезнь Альцгеймера30% Нет ответа Токсический ответ Ответ без побочных эффектов

Патологические эффекты лекарственных препаратов – 20% смертности в США

Некоторые примеры генетического полиморфизма, ассоциированного с варьирующими ответами на лекарства Белок (ген)ЛекарствоПроявление полиморфизма Белок-переносчик эфиров холестерина (CETP) ПравастатинЭффективность правастатина при коронарном атеросклерозе (миссенс- мутации) Белок-переносчик эфиров холестерина (CETP) ПравастатинСкорость рестеноза при КАС (полиморфизм промотора) Рецептор активации и пролиферации пероксисом (PRAP2) ИнсулинРазная чувствительность к инсулину (SNP) Дофаминовый рецептор D3 (DD3R) Типичные нейролептики Развитие поздней дискенизии у больных шизофренией (миссенс-мутации) Аддуцин (ADD)ГидрохлортиазидЭффективность лечения АГ (миссенс, SNP) Переносчик серотонина (HTT5) ФлувоксаминЭффективность при галлюциноторной депрессии (полиморфизм промотора) Калиевый канал (MIRP1)КларитромицинИндуцированный кларитромицином синдром LQT (миссенс-мутации) 2-адренергический рецептор (ADBR2) СальбутамолЭффективность при бронхиальной астме (Миссенс, SNP)