КРОВЕТВОРЕНИЕ ГЕМОПОЭЗ

Кроветворение (гемопоэз) – процесс образования крови. Выделяют эмбриональный и постэмбриональный гемопоэз. Эмбриональный гемопоэз – это процесс образования крови как ткани. Постэмбриональный гемопоэз – процесс образования форменных элементов крови в ходе физиологической и репаративной регенерации.

Согласно унитарной теории кроветворения, все клетки крови развиваются из одной родоначальной стволовой кроветворной клетки (СКК).

Эмбриональный гемопоэз делится на три периода в зависимости от времени и места протекания. Это периоды в определенной степени перекрываются: мегалобластический (внезародышевый) период й месяцы эмбриогенеза; гепато-тимо-лиенальный период й месяцы эмбриогенеза; медулло-тимо-лимфатический период – 5-10-й месяцы эмбриогенеза.

Мегалобластический период начинается со 2-3 недели внутриутробной жизни в мезенхиме желточного мешка. В результате интенсивного деления клеток в мезенхиме образуются кровяные островки, клетки которых дифференцируются в двух направлениях: ангиобласты, лежащие по периферии, превращаются в эндотелий и образуют стенки первичных кровеносных сосудов; стволовые кроветворные клетки, которые лежат в центре островков, превращаются в первичные клетки крови – бласты.

Большая часть бластов делится и превращается в первичные эритробласты больших размеров – мегалобласты. Мегалобласты активно делятся и начинают синтезировать и накапливать эмбриональные гемоглобины. Из оксифильных мегалобластов образуются эритроциты больших размеров – мегалоциты. Часть мегалоцитов содержат ядро, часть – является безъядерными. Процесс образования мегалоцитов называется мегалобластическим эритропоэзом. Кроме мегалоцитов в желточном мешке образуется некоторое количество безъядерных эритроцитов обычного размера - нормобластический эритропоэз. Образование эритроцитов в желточном мешке идёт внутри кровеносных сосудов – интраваскулярно.

Одновременно с эритропоэзом в желточном мешке экстраваскулярно – вне просвета сосудов - идёт гранулоцитопоэз – образуются нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты. После образования кровеносных сосудов в теле зародыша и соединения их с сосудами желточного мешка эти клетки попадают в другие органы, участвующие в эмбриональном гемопоэзе. В дальнейшем желточный мешок постепенно редуцируется, и к 12-й неделе эмбриогенеза кроветворение в нём полностью прекращается

В печени кроветворение начинается на 5- 6 неделях развития. Здесь образуются эритроциты, гранулоциты и тромбоциты. К концу 5-го месяца интенсивность гемопоэза в печени уменьшается, но в небольшой степени продолжается ещё несколько недель после рождения. Гемопоэз в селезёнке наиболее выражен с 4-го по 8-й месяцы внутриутробного развития.

Начиная с 5-го месяца красный костный мозг постепенно становится универсальным органом кроветворения, и происходит разделение на миелопоэз (образование всех видов форменных элементов крови за исключением лимфоцитов) и лимфопоэз

Постэмбриональный гемопоэз – процесс образования форменных элементов крови в ходе физиологической и репаративной регенерации после рождения. Обновление различных клеточных популяций крови необходимо, поскольку абсолютное большинство форменных элементов крови имеет короткий жизненный цикл (скорость распада эритроцитов, например, составляет 10 млн в секунду). Гемопоэз обеспечивает поддержание постоянного количества форменных элементов в периферической крови. Постэмбриональный гемопоэз протекает в миелоидной (красный костный мозг) и лимфоидных (тимус, селезенка, лимфоузлы, миндалины, аппендикс, лимфатические фолликулы) тканях.

Современные представления о кроветворении основаны на признании унитарной теории кроветворения. Согласно этой теории, развитие всех клеток крови начинается со стволовой клетки крови (СКК), дифференцировка которой в различные форменные элементы определяется микроокружением и действием специфических веществ – гемопоэтинов. Во взрослом организме человека СКК в норме локализованы в костном мозге (0,05% от всех клеток костного мозга), однако в низких концентрациях они присутствуют также в периферической крови (0,0001% от всех лимфоцитов). Богатым источником СКК является пуповинная кровь и плацента. СК дают начало прогениторным клеткам и клеткам- предшественникам, которые делятся и дифференцируются в зрелые клетки определенного типа ткани. Такие клетки называют еще коммитированными. Клетки предшественники образуют дифференцированные клетки через ряд поколений промежуточных клеток, становящихся все более зрелыми. Таким образом, гемопоэтические клетки подразделяются на 6 классов, в зависимости от уровня дифференцировки.

КЛАСС I. - СТВОЛОВАЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКАЯ КЛЕТКА (СКК) СВОЙСТВА СКК: –плюрипотентность: СКК способна к дифференцировке в различных направлениях и даёт начало любому виду форменных элементов крови (эритроцитам, лейкоцитам, кровяным пластинкам), поэтому СКК называют родоначальными клетками.

способность к самоподдержанию: СКК способны поддерживать постоянство численности своей популяции за счёт того, что после деления стволовой клетки одна из дочерних клеток остается стволовой, сохраняя все свойства родительской клетки; вторая дочерняя клетка дифференцируется в полустволовую (коммитированную) стволовую клетку. Такой митоз называется асимметричным способность к делению (пролиферации). СКК – долгоживущая клетка; срок её жизни - жизнь индивидуального организма.

–устойчивость к действию повреждающих факторов, вероятно вследствие того, что СКК делятся редко; большую часть своей жизни они пребывают в состоянии покоя; при необходимости могут вновь вступать в клеточный цикл (например, при значительных кровопотерях и при воздействии факторов роста); кроме того СКК защищены своим местоположением.

–морфологически СКК не идентифицируются: то есть их нельзя различить обычными методами под световым или электронным микроскопом, СКК выглядит как любой малый лимфоцит, но они имеют свой фенотип (антигенный профиль): для них характерно присутствие на поверхности маркеров CD34+,CD59+, Thy1/CD90+, CD38lo/-, C-kit/cd117+, и отсутствие ряда маркеров, свойственных зрелым клеткам крови (Lin-негативность); –благодаря определенному фенотипу СКК можно выявить методами иммуноцитохимии (с помощью меченых моноклональных антител).

–основное место локализации СКК – красный костный мозг, хотя численность СКК невелика (1 СКК на 2000 клеток красного костного мозга; или 1 СКК на лейкоцитов периферической крови).

II. КЛАСС - МУЛЬТИПОТЕНТНЫЕ КОММИТИРОВАННЫЕ, частично детерминированные (ПОЛУСТВОЛОВЫЕ) КЛЕТКИ Мультипотентные коммитированные клетки дают начало форменным элементам крови нескольких, но не всех, видов. Этот класс представлен 2 типами клеток: родоначальной клеткой миелопоза – КОЕ-ГЭММ: эта клетка даёт начало гранулоцитам, эритроцитам, моноцитам и мегакариоцитам. родоначальной клеткой лимфопоэза: эта клетка даёт начало В- и Т-лимфоцитам, натуральным киллерам и некоторым дендритным клеткам. Клетки этого класса способны к ограниченному самоподдержанию. Митотическая активность клеток этого класса по-прежнему низкая. Морфологически не идентифицируются (малые лимфоциты на вид)

Мультипотентные Коммитированные клетки, как и клетки следующего класса – также называют КОЛОНИЕОБРАЗУЮЩИМИ ЕДИНИЦАМИ (КОЕ), поскольку в экспериментах на летально облученных мышах они способны образовывать колонии кроветворных клетках в их органах (селезенке ). Каждая колония возникает как результат деления одной клетки, поэтому анализируя клеточный состав колонии, можно сделать вывод о потентности клетки, давшей начало этой колонии КОЕ-ГЭММ – значит, что эта клетка даёт селезеночную колонию, состоящую из гранулоцитов (Г), эритроцитов (Э), моноцитов (М) и мегакариоцитов (М).

КЛАСС III. УНИПОТЕНТНЫЕ (КОММИТИРОВАННЫЕ) РОДОНАЧАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ (ПРОГЕНИТОРНЫЕ, PROGENITORS) –унипотентны - детерминированы в направлении развития только одного вида форменных элементов (за исключением бипотентной КОЕ-ГМ) [детерминация – выбор направления развития]; –низкий потенциал самоподдержания –митотическая активность выше, чем у клеток 2-го класса; –морфологически не идентифицируются (малый лимфоцит). –образуют «чистые» колонии (из одного вида форменных элементов).

IY. КЛЕТКИ-ПРЕДШЕСТВЕННИКИ (БЛАСТЫ, PRECURSORS) представляют отдельные линии развития форменных элементов; пролиферативная активность ограничена, но выше, чем у 3-го класса; не обладают способностью к самоподдержанию; морфологически распознаваемые (хотя все клетки этого класса сходны друг с другом, их можно идентифицировать при использовании стандартных методов окраски, не прибегая к выявлению иммуноцитохимических маркеров); имеют вид крупных клеток с крупным светлым овальным ядром, в котором хорошо определяются ядрышки, и базофильную цитоплазму.

Y.Созревающие клетки Подвергаются структурной и функциональной дифференцировке, в ходе которой утрачивают способность к делению (за исключением лимфоцитов и моноцитов). Идентифицируются морфологически

ДИФФЕРОН - совокупность всех клеток, составляющих ту или иную линию дифференцировки от стволовых (наименее дифференцированных) клеток до терминально (наиболее зрелых) дифференцированных. Многие ткани содержат несколько различных дифферонов, которые взаимодействуют друг с другом.

ЭРИТРОЦИТОПОЭЗ ДИФФЕРОН ЭРИТРОЦИТАРНОГО РЯДА СКК КОЕ-ГЭММ БОЕ-Э КОЕ-Э ПРОЭРИТРОБЛАСТ БАЗОФИЛЬНЫЙ ЭРИТРОБЛАСТ ПОЛИХРОМАТОФИЛЬНЫЙ ЭРИТРОБЛАСТ ОКСИФИЛЬНЫЙ ЭРИТРОБЛАСТ РЕТИКУЛОЦИТ ЭРИТРОЦИТ

Начало эритроидного ряда – взрывообразующая единица эритропоэза – BFU-E. При активации и делении BFU-E образуется множество унипотентных КОЕ-Э. BFU-E реагирует на интерлейкин 3, но в отличие от КОЕ-Э не чувствительна к эритропоэтину, образующемуся в почке.

Из проэритробласта последовательно образуются: базофильный эритробласт (накопление рибосом и начало синтеза Hb); полихроматофильный эритробласт (накопление Hb); оксифильный эритробласт (высокое содержание Hb и остатки белоксинтезирущего аппарата, потеря способности к делению и выброс ядра); ретикулоцит

При дифференцировке предшественников эритроцитов в зрелые эритроциты происходят следующие процессы: уменьшение размеров клетки; выработка и накопление гемоглобина в цитоплазме; постепенное снижение числа органелл; изменение окраски цитоплазмы от базофильной (в связи с большим числом полирибосом) до оксифильной (обусловленной накоплением гемоглобина); снижение, а в дальнейшем утрата способности к делению; уменьшение размера, конденсация хроматина и выталкивание ядра из клетки.

Гранулоцитопоэз СКК КОЕ-ГЭММ КОЕ-ГнМ КОЕ-Гн МИЕЛОБЛАСТ ПРОМИЕЛОЦИТ МИЕЛОЦИТ МЕТАМИЕЛОЦИТ ПАЛОЧКОЯДЕРНЫЙ НЕЙТРОФИЛ СЕГМЕНТОЯДЕРНЫЙ НЕЙТРОФИЛ

Гранулоциты при развитии проходят следующие стадии: миелобласт (не имеет гранул) промиелоцит (первичные, азурофильные гранулы) миелоцит (появление специфических гранул, округлое ядро) метамиелоцит (бобовидное ядро) палочкоядерный сегментоядерный

По мере созревания гранулоцитов в зрелые клетки происходит: уменьшение размеров клетки; изменение формы их ядер от округлой до сегментированной; накопление и изменение состава гранул в цитоплазме (постепенное увеличение доли специфических гранул); утрата способности к делению; нарастание подвижности клеток и приобретение разнообразных рецепторов плазмолеммы, обеспечивающих выполнение главных функций клеток (фагоцитоз, хемотаксис и др.).

Тромбоцитопоэз – процесс образования и созревания тромбоцитов происходит в миелоидной ткани. Тромбоциты (кровяные пластинки) образуются в результате частичной фрагментации цитоплазмы мегакароицитов. Последовательность дифференцировки можно представить следующим рядом клеток: СКК КОЕ-ГЭММ КОЕ-МГЦ МЕГАКАРИОБЛАСТ ПРОМЕГАКАРИОЦИТ МЕГАКАРИОЦИТ ТРОМБОЦИТЫ (кровяные пластинки).

Мегакариоцит – очень крупная клетка (до 150 мкм в диаметре); имеет крупное, дольчатое полиплоидное ядро (до 64n), слабобазофильную цитоплазму.

В ходе дифференцировки происходит образование и накопление гранул, характерных для тромбоцитов и содержащих специфические для них белки; формирование системы мембран (демаркационных каналов), разрезающих цитоплазму мегакариоцита на участки размером 2-4мкм, соответствующие размерам будущих тромбоцитов; образование филоподий (протромбоцитов) – узких длинных отростков мегакариоцитов, которые через поры эндотелия синусов красного костного мозга проникают в их просвет и распадаются на отдельные кровяные пластинки.