Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть II ФББ МГУ, весна 2008 Лекция 5

Зачет: журнальный клуб 8 апреля? // Зачет в осеннем семестре: БорисБурков НадеждаБыкова ИринаГлотова ДарьяДиброва АлександрИвлиев ЮрийКоростелёв АлександрКривошей МихаилЛукьянов АннаЛюбецкая ОльгаТаций ЕкатеринаХромеева ЛевШагам ЕленаШустрова

Конструирование лекарств: основные понятия Лекарство (ФАВ, физиологически активное вещество): [низкомолекулярное] химическое соединение, влияющее на биологические процессы путем нековалентного взаимодействия с мишенью. Мишень: макромолекулярная биологическая структура, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию

Hopkins & Groom, Nat Rev Drug Discov (2002) 1: Белки-мишени лекарств: статистика

Hopkins & Groom, Nat Rev Drug Discov (2002) 1:727-30

Белки-мишени лекарств: статистика

Лекарство == лиганд, соединение, влияющее на уровень сигнала рецептора путем связывания с его сайтом: 1.Агонисты увеличивают клеточный ответ; 2.Нейтральные агонисты связываются с рецептором, но не изменяют клеточный ответ по сравнению с базальным уровнем; 3.Обратные агонисты, или антагонисты понижают клеточный ответ. Белки-мишени: рецепторы G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Белки-мишени: ферменты Преимущества ферментов как лекарственных мишеней: 1.Большое количество потенциальных мишеней 2.Проще определение 3D-структуры, в отличие от мембранных белков 3.Активный сайт представляет собой «уязвимую» мишень 4.В качестве стартовой точки можно использовать природный субстрат Лекарство == ингибитор, соединение, препятствующее катализу реакции ферментом путем связывания в активном сайте

Ингибитор – «порченый субстрат» (найдите отличия) Пример фермента-мишени: DHFR G.Thomas, Fundamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Пример фермента-мишени: DHFR

Фармакофор – химические группы лиганда, обеспечивающие его связывание с мишенью Аффинность (сродство) равна концентрации лиганда, при которой половина мишеней связана с лигандом. Взаимодействие лиганда и мишени Overington et al.,, Nat Rev Drug Discov (2006) 5:993-6

G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003 Требования к ФАВ: 1. Эффективность (Potency): требуемый эффект, в нужном временном интервале, при малых концентрациях 2. Избирательность (Selectivity): отсутствие побочных эффектов самого вещества или его метаболитов, «не делать больше, чем требуется» 3. Фармакокинетика: попадать к месту действия и «вовремя уходить» 4. Нетоксичность: интегральная совокупность вышеизложенных требований

Требования к ФАВ (drug-likeness): Lipinskis rules aka rule-of-five 1. Менее пяти атомов-доноров водородной связи; 2. Молекулярный вес менее 500; 3. Липофильность менее 5; 4. Не более 5+5=10 атомов N и O (грубая оценка количества акцепторов водородной связи).

G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003 Что происходит с ФАВ в организме

G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Что происходит с ФАВ в организме Фармакокинетическая фаза : движение от точки входа до места действия (мишени), а затем выведение из организма Absorption: прохождение сквозь мембраны клеток ЖКТ в плазму крови Distribution: попадание в место действия (кровь, лимфа) Metabolism: превращение ФАВ в другие в-ва (метаболиты) в печени, почках, легких и пр. (Цитохромы P450) Elimination: объединение фазы метаболизма и выведения (мочеиспускательный тракт, ЖКТ, легкие) в течение всего времени движения к месту действия Фармакодинамическая фаза: биол. действие in situ G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Что нужно для выполнения условий ADME Absorption: баланс гидрофильных и гидрофобных групп для прохождения через мембраны Distribution: растворимость; стабильность белков в соответствующем биологическом окружении; отсутствие конкуренции с другими ФАВ за белки плазмы крови, если последние участвуют в транспорте Metabolism: скорость метаболизма; биологическая активность метаболитов Elimination: скорость выведения G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Пример метаболизма ФАВ G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Фармакодинамическая фаза: важность стереоизомерии G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Фармакодинамическая фаза: важность стереоизомерии G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Токсичность (ADMET=ADME+Toxicity), побочные эффекты (Adverse Drug Reactions): откуда что берется? (*) PPAR == peroxisome proliferator-activated receptor gamma

Токсичность (ADMET=ADME+Toxicity), побочные эффекты (Adverse Drug Reactions): к чему приводит? 1.75,000–135,000 смертей в США ежегодно (шестая по распространенности причина смертности) 2. Рост стоимости разработки и внедрения новых лекарств от $800 млн в 2001г. до $ млн в 2005г. из-за уменьшения доли успешных кандидатов от 75% до 30% в ходе преклинических и клинических испытаний J.Hodgson, Nat Biotechnol (2001) 19:722-6

Токсичность (ADMET=ADME+Toxicity), побочные эффекты (Adverse Drug Reactions): к чему приводит? J.Hodgson, Nat Biotechnol (2001) 19:722-6