Дефицит - антитрипсина Выполнили Вальтман Наталия Жернакова Дарья Овод Инга

План 1.Дефицит А1АТ 2.А1АТ Ген Белок Мутации 3.Болезни Эмфизема Заболевания печени Диагностирование Лечение

Дефицит А1АТ Аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое нарушением синтеза альфа 1-антитрипсина Пониженная активность А1АТ в крови и в лёгких => эмфизема Накопление нефункционального А1АТ => заболевания печени

А1АТ Представитель семейства серпинов –Серпины являются ингибиторами сериновых протеаз Основная функция – ингибирование эластазы –Эластаза - фермент, разрушающий соединительную ткань лёгких Синтезируется –В основном в печени –Нейтрофилами, макрофагами, энтероцитами…

А1АТ: ген SERPINA1 (или Pi) 14q ,2 kbp 7 экзонов (4 кодирующих, 3 некодирующих), 6 интронов

А1АТ: белок (структура) 52 кДа 394 аминокислотных остатков, 3 гидрокарбонатные цепи RCL – reactive centre loop (узнавание протеинкиназы и первичное взаимодействие с ней)

А1АТ: белок (механизм ингибирования) (1) RCL ковалентно связывается с протеазой Конформационные изменения

А1АТ: белок (механизм ингибирования) (2) Протеаза атакует RCL RCL встраивается в бета-лист А, образуя четвёртый бета-лист Комплекс протеаза-ингибитор подвергается лизосомальной деградации

А1АТ: мутации Приводят к неправильному фолдингу, полимеризации, связыванию двух А1АТ друг с другом Наиболее важные мутации - в RCL, shutter, breach Самая частая мутация: lys342glu - расширяет β-лист А; RCL одной молекулы встраивается в β-лист А другой Нарушенные А1АТ не секретируются => недостаточность в лёгких + накапливаются в печени

Содержание А1АТ в крови

Эмфизема Недостаток А1АТ (нормальное содержание – 1,5-3,5 г/л) => неконтролируемая активность протеаз, разрушение тканей лёгких (даже синтезируемый А1АТ не функционирует) А1АТ – противовоспалительные свойства (регулятор экспрессии противовоспалительных цитокинов). При воспалении – нарушается экспрессия, стимулируется системное воспаление

Заболевания печени Z, Siiyama и Mmalton аллели (мутации в RCL) Полимеризация, внутриклеточное накопление (калнексин в ЭПР) и деградация (маннозидаза I)

Диагностирование 95% случаев – не диагностировано Содержание А1АТ в сыворотке или плазме крови (не определить гетерозиготы) Фенотипирование А1АТ (определение изоформы с помощью изоэлектрического фокусирования) Генотипирование А1АТ

Лечение Лечение симптомов Регулярное введение А1АТ (внутривенные инфузии из донорной плазмы крови, аэрозоли) Использование других ингибиторов эластазы Генная терапия Пересадка печени Химические шапероны

Спасибо!