Мязин Р. Г. Кафедра пропедевтики внутренних болезней Волгоградского ГМУ

Введение Результаты исследований последних лет свидетельствуют, что во всем мире и в России при снижении частоты язвенной болезни отмечается увеличение числа больных, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Распространенность ГЭРБ (наличие изжоги и/или кислой отрыжки 1 раз в неделю и чаще на протяжении последних 12 месяцев) составляет 23,6% населения.* * По данным многоцентрового исследования: «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России», 2007.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - это клинический симптомокомплекс, возникающий в результате заброса содержимого желудка в пищевод вне зависимости от того, возникают ли при этом морфологические изменения дистального отдела пищевода или нет. ГЭРБ – хроническое заболевание, протекающее с периодическими обострениями и, как правило, постепенно прогрессирующее.

Важность изучения ГЭРБ определяется не только ее распространенностью, но и клинической значимостью, а также недостаточной эффективностью большинства из применяемых методов лечения. Все это объединяет пристальное внимание ученых- гастроэнтерологов многих стран к изучению патофизиологических и клинических проблем ГЭРБ.

По современным представлениям ГЭРБ рассматривается как заболевание с первичным нарушением моторики пищевода и желудка. Ведущее место в ее патогенезе занимает нарушение функции антирефлюксного барьера, которое может возникать вследствие первичного снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), увеличения числа его спонтанных расслаблений и структурных изменений НПС.

Основными целями медикаментозного лечения больных ГЭРБ являются предотвращение возникновения рефлюкса, уменьшение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса, а также устранение диффузных и очаговых патологических поражений слизистой оболочки пищевода и повышение ее защитных свойств. При этом лечение должно быть комплексным, включающим в себя как прием лекарственных препаратов, так и нормализацию образа жизни.

Медикаментозное лечение ГЭРБ Антациды (фосфалюгель, маалокс, гастал, алмагель, алмагель-нео и др.) и алгинаты (топалкан, гавискон). Действие антацидов направлено на химическую нейтрализацию соляной кислоты, уже выделенную обкладочными клетками слизистой оболочки желудка. Существенное достоинство антацидов – быстрота их действия, поэтому их рассматривают как средство неотложной помощи. Недостаток антацидов – кратковременность их действия (1,5-2,5 часа) и сложность применения (4-5 раз в день через минут после еды или за 30 минут до еды). Использование одних антацидных препаратов дает лишь кратковременный субъективный эффект и заболевание продолжает прогрессировать.

Медикаментозное лечение ГЭРБ Н2-блокаторы (ранитидин, фамотидин) назначаются в основном при катаральных формах ГЭРБ. При лечении пациентов с эрозивными формами заболевания они часто оказываются недостаточно эффективными даже при приеме удвоенных доз (600 мг ранитидина и 80 мг фамотидина в сутки). Поэтому они уступили свое место блокаторам протонной помпы, являющимся в настоящее время наиболее сильными антисекреторными препаратами. Назначаемые также в удвоенных дозах (омепразол 40 мг, лансопразол 60 мг), они позволяют достичь заживления эрозий пищевода у 85-90% больных, в том числе и резистентных к Н2-блокаторам.

Медикаментозное лечение ГЭРБ Важное место в терапии ГЭРБ с учетом важной роли нарушений моторики пищевода и желудка занимают прокинетики – препараты, нормализующие моторику желудочно-кишечного тракта за счет усиления сокращений ее стенок. Прокинетики повышают давление нижнего пищеводного сфинктера, улучшают пищеводный клиренс и опорожнение желудка. Современные прокинетики также уменьшают выраженность тошноты у больных.

Медикаментозное лечение ГЭРБ Ранее в клинике широко применялся блокатор допаминергических рецепторов метоклопрамид, который обладал серьезными центральными побочными эффектами. Ему на смену пришли домперидон (в дозе 10 мг 4 раза в сутки), который является периферическим блокатором допаминергических рецепторов, лишенным центральных побочных эффектов, и цисаприд (в дозе 40 мг 4 раза в сутки), который стимулирует освобождение ацетилхолина в межмышечных нейронных сплетениях желудочно-кишечного тракта за счет активации серотониновых 5-НТ4-рецепторов.

Медикаментозное лечение ГЭРБ Золотым стандартом в лечении ГЭРБ в настоящее время признаны такие прокинетики, назначать которые целесообразно уже на ранних стадиях заболевания, и обладающие всеми перечисленными положительными свойствами. Несколько лет назад такой препарат стал доступен в России. Это совершенно новый прокинетик с двойным механизмом действия – Итоприд.

Медикаментозное лечение ГЭРБ Механизм действия Итоприда, во-первых, обеспечивается ингибированием холинэстеразы с усилением моторики, и, во- вторых, антагонизмом к допаминовым D2 рецепторам, что также приводит к стимулированию моторики и антиэмическому эффекту препарата. Итоприд применяется по 1 таблетке (50 мг) внутрь перед едой трижды в день. Препарат может использоваться длительными курсами в течение 8 недель и дольше.

Преимущества итоприда по сравнению с метоклопрамидом: итоприд практически не проникает через гематоэнцефалический барьер нет центральных побочных эффектов нет нейроэндокринных побочных эффектов ( экстрапирамидные расстройства) итоприд не стимулирует выработку пролактина, (что может приводить к гинекомастии, нерегулярным менструациям, галакторрее и т.д.) применениене ограничено короткими курсами применение не ограничено короткими курсами

Преимущества итоприда по сравнению с домперидоном: двойной механизм действия очень слабо выражен эффект стимуляции пролактина (гинекомастия, нерегулярные менструациии, галакторрея и т.д.) очень слабо выражен (двойной механизм действия ) применение не ограничено короткими курсами применение не ограничено короткими курсами

Медикаментозное лечение ГЭРБ Основной курс лечения обострений ГЭРБ (особенно эрозивно- язвенных форм РЭ) требует не менее 2 месяцев. При этом прекращение приема лекарственных препаратов после достижения заживления эрозий пищевода приводит у многих больных к быстрому возникновению рецидива заболевания. Поэтому многим больным ГЭРБ показан поддерживающий прием блокаторов протонной помпы или прокинетиков (в половинных суточных дозах) в течение как минимум 1 года, который позволяет сохранить ремиссию заболевания у большинства пациентов.* * (Новые рекомендации по диагностике и лечению ГЭРБ. РГА, 2010 год).

Дифференцированное лечение больных ГЭРБ При лечении больных, страдающих ГЭРБ в начальной стадии заболевания, когда еще отсутствует эзофагит и имеются лишь основные клинические симптомы (изжога, боль за грудиной и в эпигастральной области, отрыжка), прокинетики позволяют восстановить моторику пищевода и желудка и увеличить амплитуду сокращений стенки пищевода, усилить его пропульсивную способность у больных молодого возраста или улучшить их у пожилых больных, уменьшить время контакта слизистой оболочки пищевода с содержимым желудка, увеличить давление нижнего сфинктера пищевода и ускорить опорожнение желудка.

Дифференцированное лечение больных ГЭРБ В более поздних стадиях ГЭРБ назначение прокинетиков показано во всех случаях, когда у больных имеются клинические симптомы, ассоциируемые с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нередко объединяемые в единый термин дискомфорт. Ускорением опорожнения желудка под воздействием прокинетиков можно объяснить исчезновение или существенное уменьшение интенсивности и частоты возникновения отрыжки, изжоги, тошноты, чувства тяжести и быстрого насыщения, возникающих не только у больных ГЭРБ.

Цель исследования: изучить действие нового прокинетика Итоприд при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) в сравнении с прокинетиками, используемыми в настоящее время в клинике.

Материалы и методы: в исследование вошли 60 больных с ГЭРБ. У трех четвертей пациентов (40 человек) по данным фиброгастроскопии обнаруживалась эндоскопически позитивная ГЭРБ. У оставшихся 20 пациентов отмечена эндоскопически негативная ГЭРБ.

Все больные были разделены на две равные группы по 30 человек. Первая группа больных получала Итоприд по 1 таблетке (50 мг) внутрь перед едой 3 раза в день в течение 1 месяца. Контрольная группа получала Домперидон по 1 таблетке (10 мг) 3-4 раза в день за 30 минут до еды также в течение 1 месяца.

Все больные до лечения предъявляли жалобы на изжогу, отрыжку, дисфагию, тошноту, а также на боли в эпигастральной области и за грудиной после еды (всего 5 симптомов). Сбор информации от пациентов проводился с помощью специального опросника со шкалой выраженности симптомов.

Шкала выраженности симптомов измерялась в баллах от 0 до балла – симптом был выраженным, осложняя обычную жизнедеятельность пациента; - 2 балла – симптом был умеренной выраженности, однако оказывал влияние на повседневную активность пациента; - 1 балл – выраженность симптома была слабой, на обычную жизнедеятельность пациента он не влиял; - 0 баллов – симптоматика отсутствовала.

Значения выраженности каждого симптома у каждого пациента в группе, получавшей Итоприд, и в группе, получавшей Домперидон, складывались, а затем делились на число пациентов в группе. Полученное среднее значение заносилось в таблицу. Далее вычислялась динамика снижения выраженности всех симптомов ГЭРБ в баллах в среднем по каждой группе через две и через четыре недели лечения. Затем полученные данные также заносились в таблицу и сравнивались.

Таблица: Сравнительная характеристика динамики симптомов (средние значения в баллах) у больных ГЭРБ, проходивших лечение прокинетиками Итоприд и Домперидон (n=60) Симптомы ГЭРБ Группа больных ГЭРБ, проходивших лечение препаратом Итоприд (n=30) (в баллах) Группа больных ГЭРБ, проходивших лечение препаратом Домперидон (n=30) (в баллах) До лечения Через 2 недели лечения Через 4 недели лечения До лечения Через 2 недели лечения Через 4 недели лечения 1. Изжога2,40,70,152,30,80,6 2. Отрыжка1,80,90,71,61,050,85 3. Дисфагия2,151,00,82,21,10,9 4. Тошнота2,250,750,251,950,750,7 5. Боль в эпигастральной области 2,40,950,452,251,00,75 Динамика в среднем по группе 2,20,860,472,060,940,76

Результаты: выявлено, что спустя 2 недели после начала лечения общая эффективность в группах, что значило существенное или умеренное улучшение, составила для Итоприда 61,0% против 54,3% для Домперидона. По окончании курса лечения через 1 месяц эффективность, включающая исчезновение или значительное снижение интенсивности болей в эпигастрии и симптомов диспепсии, составила для Итоприда 78,8% против 63,5% для Домперидона при меньшем числе побочных эффектов в первой группе.

Выводы: лучшие результаты наблюдались в группе больных, получавших Итоприд. Так как препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, у него отсутствуют центральные и нейроэндокринные (экстрапирамидные) побочные эффекты. Следовательно, Итоприд может применяться более длительными курсами. Таким образом, появление нового класса прокинетиков с комбинированным механизмом действия, высокой эффективностью и минимумом побочных эффектов позволяет повысить результативность терапии нарушений моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, улучшая переносимость лечения больных ГЭРБ и качество их жизни.

Ганатон ® итоприда гидрохлорид Новая концепция: ДВОЙНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Ингибирование ацетилхолинэстеразы УСИЛЕНИЕ МОТОРИКИ Антагонизм к допаминовым D 2 рецепторам УСИЛЕНИЕ МОТОРИКИ Антиэметический эффект

Ганатон ® – двойной механизм действия Угнетение АХЭАнтагонизм к D 2 - рецепторам Увеличение высвобождения ацетилхолинаБлокада D 2 хеморецепторов триггер-зоны центра рвоты Стимуляция мускариновых рецепторов (постсинаптических) Усиление перистальтики пищеварительной трубки Увеличение давления нижнего пищеводного сфинктера Усиление моторики желудка Ускорение опорожнения желудка Восстанавливает антродуоденальную координацию Уменьшает время транзита по тонкой кишке ПРОКИНЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ АНТИЭМЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ

Ферменты, участвующие в метаболизме прокинетиков Фармакологи- (Торговое название) Основной фермент, ческое название участвующий в метаболизме Метоклопрамид (Церукал) CYP (Цитохром P450) Домперидон (Мотилиум) CYP Цисаприд (Препульсид) CYP Итоприд (Ганатон ® ) ФМО (Флавин- содержащая монооксидаза)

Ганатон ® – общие сведения о препарате 1. Активное вещество: 50 мг итоприда гидрохлорида в 1 таблетке; 2. Показания: Лечение желудочно-кишечных симптомов, вызванных нарушениями моторики пищеварительной системы: переполнение живота, боли в эпигастрии, снижение аппетита, изжога, тошнота и рвота, возникающие при неязвенной диспепсии, в том числе на фоне хронического гастрита; 3. Дозы и кратность приема: 3 раза в день 1 таб. перед едой (150 мг в день); 4. Противопоказания: желудочно кишечное кровотечение, непроходимость, перфорация, аллергия; 5. Взаимодействия с другими препаратами: нет - в связи с особенностями метаболизма через ФМО (не CYP 450); эффективность может уменьшаться при одновременном приеме холинолитиков; 6. Побочные эффекты: редки; аллергия, диарея, запор, боль в эпигастрии, головная боль, повышение уровня пролактина, лейкопения; 7. Фармакокинетика: биодоступность - 60%, C макс – 0,5ч после приема, выведение – 75% через почки, T 1/2 = 6ч, 96% связывание с белками плазмы; 8. Упаковка: таблетки по 50 мг (МР - блистеры);

Ганатон ® – характеристики 1. Селективность к рецепторам: селективен к D 2 - рецепторам; 2. Эффекты в отношении ЦНС: высокополяризованный, не проходит через гематоэнцефалический барьер так легко, как метоклопрамид; 3. Эффекты в отношении сердечно-сосудистой и дыхательной системы: нет; 4. Увеличение продукции пролактина: редко (в сравнении с метоклопромидом и домперидоном, у которых наблюдается более часто); 5. Аритмии: нет - в связи с особенностями метаболизма через ФМО (цисаприд – метаболизм через CYP 450 – фатальные аритмии – выведен Европейским Медицинским Агенством с рынка в 2002).

Блокада допаминовых рецепторов дополнена в Итоприде антихолинэстеразным действием, позволяющим активизировать работу главного мессенджера моторики ЖКТ – ацетилхолина. Наилучший среди прокинетитков профиль безопасности Итоприда позволяет лечить ГЭРБ так долго, как это нужно (8 и более недель). Важным достоинством нового прокинетика Итоприд является возможность его совместного применения с ИПП, что также крайне важно при лечении ГЭРБ.

Важно подчеркнуть, что из всех существующих прокинетиков в качестве обязательного компонента лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Российской Гастроэнтерологической Ассоциацией выбран именно Итоприд благодаря большей по сравнению с другими прокинетиками эффективности, которую обеспечивает уникальный двойной механизм действия.* * (Новые рекомендации по диагностике и лечению ГЭРБ. РГА, 2010).

Таким образом, последние достижения в разработке новых методов терапии ГЭРБ, в частности, применение новейшего прокинетика с двойным механизмом действия Итоприд, позволяют уже сегодня достичь значительного прогресса в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Спасибо за внимание