ТЕМА ЛЕКЦИИ: Кардиотонические ЛС. Антиаритмические ЛС. Лектор - Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та

Кардиотонические средства – это ЛС, повышающие силу сокращений миокарда при острой или хронической сердечной недостаточности.

Сердечная недостаточность (СН) - это снижение сократительной функции миокарда (декомпенсация). СН ведет к ССН - неспособности системы кровообращения доставлять органам и тканям необходимое количество крови.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СН б олеет 10% пожилых людей (0,5-2% всей популяции ~ 2 млн.чел.в РФ). Смерть - через ~1,7-3,2 года после Ds. Затраты на СН - 1-2% всех расходов ЗО.

Этиология CН (две группы причин): 1. Первичные поражения миокарда: (миокардиты и др.) – «ремоделирование» 2. Вторичная перегрузка миокарда: - «Перегрузка давлением» (АГ, стеноз); - «Перегрузка объемом» крови (клапанная недостаточность). По скорости развития заболевания различают острую (минуты - дни) и хроническую (месяцы -годы) сердечную недостаточность.

Виды СН - 1. Левых или 2. Правых отделов сердца, и 3. Тотальную (полную) СН. Проявления СН - 1. Одышка (ЛЖ СН). 2. Отеки (ПЖ СН). 3. Цианоз. Нормальный миокард и миокард при тотальной сердечной недостаточности Степени тяжести - I (компенсированная), IIA, II Б, III. III степень тяжести (декомпенсация) - показание к пересадке сердца.

Средства, применяемые при СН сокращения недостаточного миокарда (кардиотонические ЛС, анаболики и др.). перегрузку миокарда увеличенным ОЦК (диуретики); увеличенное АД при АГ (гипотензивные);

Способы сократимости миокарда 1. силы и частоты сердечных сокращений (кардиотоническое действие). При хронических формах тотальной сердечной недостаточности с учащенным ритмом (тахикардией). Применяются гликозидные инотропные средства, не кислородный запрос. 2. силы и частоты сердечных сокращений (кардиостимулирующее действие). Используется при острых формах левожелудочковой сердечной недостаточности (отеку легких) с редким ритмом (брадикардией). Применяются негликозидные инотропные средства.

Гликозидные инотропные средства (сердечные гликозиды, греч. glykys - сладкий) - это кардиотонические средства природного происхождения, безазотистые молекулы которых состоят из двух частей, соединенных эфирной связью: 1. Гликон (сахаристая часть - рамноза, дигитоксоза) - обеспечивает ФК сердечных гликозидов (полярность, растворимость в воде, липидах и способность к кумуляции) 2. Агликон (генин, несахаристая часть - 5-, или 6- членное лактоновое кольцо) - структура, обеспечивающая ФД СГ. Дигоксин Агликон Гликон

Гликозидные инотропные средства (СГ) 1600 г.д.н.э - Египет (морской лук), 1785 г.- У.Уитеринг, Э.Дарвин Классификация I. СГ с 5-членным лактоновым кольцом - «карденолиды»: 1. Неполярные (липофильные - содержат 1 гидроксильную группу) Дигитоксин 2. Умеренно полярные (содержат 2 гидроксильные группы) Дигоксин (Ланикор) таблетки - 0,25 мг., «семи» - 0,125 мг, «мите» - 0,0625 мг., ампулы по 1 мл. 0,025% р-ра Ланатозид С (Целанид, Изоланид) таблетки - 0,25 мг., слабее. 3. Полярные (водорастворимые гидроксильных групп) Строфантин К - ампулы по 1 мл. 0,025% или 0,05 % р-ра Уабаин (Строфантин Г), Коргликон II. СГ с 6-членным лактоновым кольцом - «бафа-диенолиды»: Препараты морского лука - Мепросцилларин (Клифт) - не ЧСС, СГ морозника и секрета кожных желез жаб (Bufo)

Эффекты СГ на декомпенсированный миокард : 1. Положительный инотропный эффект - увеличение силы сердечных сокращений (становятся более короткими). 2. Отрицательный хронотропный эффект - урежение сердечного ритма и удлинение диастолы (усиление тонуса блуждающего нерва). 3. Отрицательный дромотропный эффект - прямое угнетающее влияние на проводимость в атриовентрикулярном узле - от синусового узла («водителя ритма») к рабочему миокарду. 4. Положительный батмотропный эффект – увеличение возбудимости миокарда 5. Положительный тонотропный эффект – увеличение тонуса миокарда у 5-50% больных

ФД СГ - обратимая (~на 35%) блокада фосфорилированной формы Nа +,K + -ATФазы (лактонное кольцо СГ связывается с SH-группами -субъединицы) Ионы К + - дефосфорилируют Na,K-АТФазу (ослабление эффекта) 3 иона Na + обмениваются на 1 ион Ca 2+

Важнейшие представители СГ: Строфантин К - полярный (5 гидроксильных групп) - со слабой способностью к кумуляции, с максимальной выраженностью инотропного эффекта. Препарат очень плохо всасывается через ЖКТ в кровь, поэтому он вводится только внутривенно. Начало действия минут, продолжительность действия 1,5 часа. Дигоксин – умеренно полярный (3 гидроксильных группы), наиболее широко применяемый. Биодоступность 60-85%. С тер = 1-2 нг/мл. Т 1/2 = часов. Внепочечное выведение - 25% Медл. дигитализация - по 0,5 мг 1 р.д. 7 дней. Затем 1/2 дозы 1 р.д. Дигитоксин – неполярный (1 гидроксильная группа), с наибольшей продолжительностью действия. Хорошо всасывается из ЖКТ и со слизистой глаза, биодоступность %. Начало действия – 1-4 часа, пик действия – через 8-14 часов. Может применяться как глазные капли при усталости глаз. Стимулирует цилиарную мышцу (Дигофтон).

II. Негликозидные инотропные средства 1.Стимуляторы 1 -адренорецепторов Добутамин (Добутрекс) - 5% - 5 мл, Допамин, Мидодрин, Адреналин, Преналтерол, Ксамотерол 2. Не влияющие на адренорецепторы a) Ингибиторы фосфодиэстеразы III (с 1960-х гг.) Пр. бипиридина – Амринон, Милринон Пр. имидазола - Эноксимон, Пироксимон, Феноксимон б) Препараты кальция – Кальция хлорид в) Ингибиторы ФДЭ-III + сенситизаторы кальция (повышают сродство тропонина к ионам кальция, облегчают взаимодействие актина с миозином) Пр. бензимидазола - Пимобендан, Левосимендан г) Антагонисты цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-б) - Веснаринон, Пентоксифиллин, Этарнесепт, Таурин, Глюкагон д) Переносчики жирных кислот – L-карнитин, Милдронат

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ негликозидных средств

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА это ЛС для профилактики и лечения нарушений ритма сердца.

НОРМАЛЬНЫЙ РИТМ СЕРДЦА - это синусовые сокращения всех отделов сердца с частотой уд./мин. (синусовые - значит водитель ритма - сино-атриальный узел) НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА (АРИТМИИ) - это любые отклонения от нормального ритма сокращений всего сердца или отдельных его частей. ВИДЫ АРИТМИЙ - тахиформы, брадиформы, нарушения проведения импульсов (блокады), наличие дополнительных путей проведения, преждевременные сокращения (экстрасистолы) ПОКАЗАНИЯ К АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ - опасные для жизни и/или мучительные аритмии.

КЛАССИФИКАЦИЯ (В.Вильямса, Харрисона): I класс (Na + - блокаторы; мембраностабилизирующие средства): Подкласс IА - Квинидин, Прокаинамид (Новокаинамид), Дизопирамид (Ритмилен). Подкласс IВ – Ксикаин (Лидокаин), Мексилетин, Токаинид, Фенитоин (Дифенин). Подкласс IС -Морацизин (Этмозин), Пропафенон (Ритмонорм), Флекаинид, Энкаинид, Этацизин. II класс ( -адреноблокаторы) – Пропранолол. III класс (К + - блокаторы; средства, замедляющие реполяризацию) - Амиодарон, Бретилия тозилат, Соталол. IV класс - Блокаторы Са 2+ -каналов L-типа - Верапамил. Средства разных групп – альфа-адреноблокаторы, М- холиноблокаторы (Нибентан), блокаторы If-каналов (Алинидин), кардиотонические средства, брадикардитические средства и др.

ФАРМАКОДИНАМИКА - изменение транспорта Na +, K +, Ca 2+ в 0, II, III и IV фазы потенциала действия 0-положительный потенциал действия мВ, I-быстрая реполяризация (вход ионов Cl), II-медленная реполяризация (выход К, медленный вход Ca, III - завершающая реполяризация, IV-медленная спонтанная диастолическая деполяризация кальциевого типа If-каналы Р-клеток = фаза 0 (деполяризация желудочков) На ЭКГ - Р = предсердная деполяризация; QRS = фаза 0; ST = I,II; T = III.

0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 II фаза Ca 2+ 2 III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 I фаза Na +1, K Потенциал действия клетки проводящей системы сердца

ПроводимостьАвтоматизм (блокады)(экстрасистолы) 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 II фаза Ca 2+ 2 III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4

ПроводимостьАвтоматизм (блокады)(экстрасистолы) 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 II фаза Ca 2+ 2 III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 IA все - K + 0

ПроводимостьАвтоматизм (блокады)(экстрасистолы) 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 II фаза Ca 2+ 2 III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 IA все - K + 0 IВIВ

ПроводимостьАвтоматизм (блокады)(экстрасистолы) 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 II фаза Ca 2+ 2 III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 IA все - K + 0 IВIВIСIС

ПроводимостьАвтоматизм (блокады)(экстрасистолы) 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 II фаза Ca 2+ 2 III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 IA все - K + 0 IВIВIСIС II все

ПроводимостьАвтоматизм (блокады)(экстрасистолы) 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 II фаза Ca 2+ 2 III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 IA все - K + 0 IВIВIСIС III II все

ПроводимостьАвтоматизм (блокады)(экстрасистолы) 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 II фаза Ca 2+ 2 III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 IA все - K + 0 IВIВIСIС III II все IV

Недостатки гибридной классификации 1. НЕПОЛНАЯ. 2. НЕ ПРЕДУСМАТРИВАЕТ ВОЗМОЖНОСТИ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРИ АКТИВАЦИИ КАНАЛОВ И РЕЦЕПТОРОВ. 3. БАЗИРУЕТСЯ НА ДАННЫХ, ПОЛУЧЕННЫХ НА ЗДОРОВЫХ ТКАНЯХ МИОКАРДА (ЭФИ). 4. СИЛЬНО УПРОЩАЕТ ПРОБЛЕМУ АРИТ- МИЙ, СОЗДАВАЯ ИЛЛЮЗИЮ ВСЕЗНАНИЯ.

«СИЦИЛИАНСКИЙ ГАМБИТ» (1996 г.) - действие на наиболее эффективный и безопасный «УЯЗВИМЫЙ ЭФ-ПАРАМЕТР АРИТМИИ» (с учетом его механизма развития) «Мишени» (для нервов, гормонов и ЛС): каналы насосы рецеппторы

Нибентан

ГЛАВНАЯ ОПАСНОСТЬ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВ

СОРВАЛСЯ РИТМ ! Что делать ? При тахиаритмии (частый неровный пульс, сердцебиение). 1. УСПОКОИТЬ (померять давление, пульс, дать седативное ЛС). 2. ДАТЬ нитроглицерин. 3. ПОМАССИРОВАТЬ ГЛАЗНЫЕ ЯБЛОКИ. 4. ВЫЗВАТЬ СКОРУЮ – (уредят ритм, или дефибрилируют). При брадиаритмии (с потерей сознания). 1. ОЦЕНИТЬ ЧСС, ЗРАЧКИ. 2. МЕХАНИЧЕСКАЯ ДЕФИБРИЛЛЯЦИЯ. 3. НЕПРЯМОЙ МАССАЖ + ИВЛ.