Гемобластозы Профессор кафедры патологии человека ФППО врачей доктор мед. наук М.И. Савельева

Актуальность изучения онкологических заболеваний Занимают 2-е место среди причин смертности в развитых странах (15-20% от общего ежегодного числа летальных исходов); Ежегодный показатель смертности от онкологических заболеваний составляет в большинстве стран не менее 100 человек на населения; В настоящее время 1 из 5 человек подвергается риску умереть от онкологии; Смертность от онкопатологии среди женщин в европейских странах в возрасте от 30 до 50 лет стоит на первом месте (это преимущественно рак молочной железы и половых органов); Смертность среди детей до 14 лет: онкология занимает второе место после несчастных случаев; Средние показатели смертности от онкологических заболеваний среди мужчин выше, чем среди женщин, в результате более высокой заболеваемости теми формами онкопатологии, которые плохо поддаются лечению; Возрастает относительная доля смерти от всех форм новообразований в общей смертности населения (причины – старение населения и относительный рост заболеваемости онкопатологией).

Причины развития мутаций сигнал передающих белков: Экзогенные факторы (экология): Генотоксические химикаты УФ-излучение Ионизирующая радиация Вирусы Эндогенные факторы: Некоторые гормоны Провоспалительные медиаторы Оксиданты Нарушение репарации ДНК Синергизм !

Современное определение опухоли Опухоль является генетическим заболеванием в соматических клетках (Кнудсон А.Г., 2002). Опухоль – это «клеточный психоз». Опухоль - болезнь клеточных сигнальных процессов. Опухоль является генетическим заболеванием в соматических клетках (Кнудсон А.Г., 2002). Опухоль – это «клеточный психоз». Опухоль - болезнь клеточных сигнальных процессов. Концепция онкогенеза: Опухоль редко возникает при нормальных кариотипах, но чаще всего – при изменении их числа и структуры Концепция онкогенеза: Опухоль редко возникает при нормальных кариотипах, но чаще всего – при изменении их числа и структуры Доказательства: Доказательства: 1. Из исследований конкретных опухолевых транслокаций при лейкозах и лимфомах, что способствовало выявлению важности онкогенов и регуляции генной транскрипции в опухоль 2. Генетическая предрасположенность, а именно, наличие аутосомно- доминатного типа, который способствует высокому относительному риску развития одного или нескольких видов опухоли Имеют важное значение: Имеют важное значение: Некоторые виды онкогенов Некоторые виды онкогенов Гены репарации ДНК Гены репарации ДНК Гены–супрессоры опухолей, которые либо регулируют транскрипцию ДНК либо работают в сигнальных путях, участвующих в регуляции процессов клеточного развития, дифференцировки и смерти Гены–супрессоры опухолей, которые либо регулируют транскрипцию ДНК либо работают в сигнальных путях, участвующих в регуляции процессов клеточного развития, дифференцировки и смерти

Модели, объясняющие происхождение новообразований из незрелых клеток определенной стадии дифференцировки, в которых либо сохранена, либо блокирована способность к дальнейшему созреванию.

66 Что такое гемобластозы? Под гемобластозами понимаются заболевания, при которых опухолевые клетки происходят из гемопоэтической или лимфопоэтической систем, и которые манифестируют либо в костном мозге, либо в лимфатических узлах, либо в экстранодальных очагах за счет гематогенной или лимфогенной диссеминации. Под гемобластозами понимаются заболевания, при которых опухолевые клетки происходят из гемопоэтической или лимфопоэтической систем, и которые манифестируют либо в костном мозге, либо в лимфатических узлах, либо в экстранодальных очагах за счет гематогенной или лимфогенной диссеминации.

Гемобластозы подразделяются на: Лейкозы - злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях. Лимфомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов и образованные разрастанием ткани идентичной лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие костный мозг. Гематосаркомы - внекостномозговые, первоначально локальные, опухоли (преимущественно в лимфатических узлах) представленные разрастанием бластных клеток, образующих солидные опухоли и с их возможной генерализацией в кроветворные органы, включая костный мозг.

88 Классификация гемабластозов по локализации: Лейкозы (костный мозг) Лейкозы (костный мозг) Острые Острые Хронические Хронические Миелоидный Миелоидный Лимфобластный Лимфобластный Эозинофильный Эозинофильный Идиопатический миелофиброз Идиопатический миелофиброз Неоплазмы из плазматических клеток Неоплазмы из плазматических клеток Миелодиспластические синдромы Миелодиспластические синдромы Лимфомы (периферические лимфоузлы) Лимфомы (периферические лимфоузлы) Болезнь Ходжкина (лимфогрануломатоз) Болезнь Ходжкина (лимфогрануломатоз) Неходжкинские лимфомы Неходжкинские лимфомы Кожные Т-клеточные лимфомы Кожные Т-клеточные лимфомы Первичная лимфома ЦНС Первичная лимфома ЦНС

99 Клинические признаки ХМЛ: Похудание, ночная потливость, анорексия, нарушение зрения, боль в костях Похудание, ночная потливость, анорексия, нарушение зрения, боль в костях Сплено- и гепатомегалия в >50% случаев пациентов ХФ, однако 50% пациентов имеют бессимптомное течение Сплено- и гепатомегалия в >50% случаев пациентов ХФ, однако 50% пациентов имеют бессимптомное течение Анемия, геморрагические нарушения и подагра Анемия, геморрагические нарушения и подагра Типичная картина крови: лейкоцитоз, тромбоцитоз, базофилия, наличие элементов незрелого лейкопоэза (до метамиелоцитов и миелобластов) Типичная картина крови: лейкоцитоз, тромбоцитоз, базофилия, наличие элементов незрелого лейкопоэза (до метамиелоцитов и миелобластов) Наличие Филадельфийской хромосомы (22q-), являющейся результатом сбалансированной транслокации (9;22) (q34;q11), и/или выявление реаранжировки BCR-ABL в клетках костного мозга или крови. (В 5% случаев Ph хромосома может не определяться, поэтому для диагностики применяются молекулярно-биологические методы: FISH, RT-PCR) Наличие Филадельфийской хромосомы (22q-), являющейся результатом сбалансированной транслокации (9;22) (q34;q11), и/или выявление реаранжировки BCR-ABL в клетках костного мозга или крови. (В 5% случаев Ph хромосома может не определяться, поэтому для диагностики применяются молекулярно-биологические методы: FISH, RT-PCR)

10 Патология ХМЛ Выделяют три фазы ХМЛ: Выделяют три фазы ХМЛ: Хроническая Хроническая Прогрессирующая (фаза акселерации) Прогрессирующая (фаза акселерации) Бластный криз Бластный криз Нормальные клетки КМ заменены клетками, содержащими в 90-95% случаев Филадельфийскую хромосому (Ph) c патологической G-группой Нормальные клетки КМ заменены клетками, содержащими в 90-95% случаев Филадельфийскую хромосому (Ph) c патологической G-группой Перемещение материала от длинного плеча 22 хромосомы к длинному плечу 9 хромосомы и наоборот Перемещение материала от длинного плеча 22 хромосомы к длинному плечу 9 хромосомы и наоборот Ген BCR хромосомы 22, соединяясь с геном ABL на хромосоме 9, формирует химерный ген BCR-ABL Ген BCR хромосомы 22, соединяясь с геном ABL на хромосоме 9, формирует химерный ген BCR-ABL Удвоение Ph-хромосомы связано с бласттрансформацией и фазой акселерации ХМЛ Удвоение Ph-хромосомы связано с бласттрансформацией и фазой акселерации ХМЛ

Терапевтические стратегии при ХМЛ Ограниченные возможности терапии Несколько видов лечения, включая интерферон альфа и гидроксимочевину Иматиниб (Гливек) стал первой молекулярно направленной терапией быстро одобренной в США и Европе Дазатиниб (Спрайцел) Одобрен для лечения ХМЛ при неудаче или непереносимости иматиниба Одобрение нилотиниба (Тасигна) ИТК2 поколения, более мощного чем иматиниб

Чем отличаются ЦЕЛИ лечения ХМЛ гг от гг ? Цель: гг - продление жизни гг - продление жизни 2011 – 201… гг – излечение (его возможность) 2011 – 201… гг – излечение (его возможность) - сколько больных? - как долго надо лечить, чтобы обсуждать вопрос о безопасном прерывании лечения ? ( только в рамках клинических исследований) - Какой препарат должен быть препаратом первой линии?