ЛЕКЦИЯ 4. Токсикокинетика чужеродных соединений. Общие закономерности распределения веществ в организме. Факторы, влияющие на распределение. Основные токсикокинетические параметры распределения. Математические модели, характеризующие протекание фармакокинетических процессов. Токсикокинетика – раздел биохимической токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности, а также качественные и количественные характеристики резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации.

Важнейшие характеристики веществ, влияющие на его токсикокинетические параметры: - коэффициент распределения в системе масло/вода; - размер молекулы; - константа диссоциации; - химические свойства. - соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах; - наличие молекул, активно связывающих токсикант. Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков: Свойства компартментов: Свойства биологических барьеров: - толщина; - наличие и размеры пор; - наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.

Закон Фика: D, (м 2 /с) – коэффициент диффузии ксенобиотика; S, (м 2 ) – площадь поверхности мембраны; (моль/м 3 *м) – градиент концентрации ксенобиотика по обе стороны мембраны; x, (м)– толщина мембраны. Транспорт токсичных веществ через клеточные мембраны ПассивныйСпециальный

Пути поступления, абсорбции, распределения и выведения токсикантов. Поступление Трансдермальное

На распределение органических веществ влияют следующие факторы: 1. Индекс липорастворимости 2. Способность проникать через клеточные мембраны. 3. Сродство к макромолекулярным структурам и белкам. Распределение неорганических веществ связанно с физико-химическим взаимодействием с биологическими структурами тканей.

Барьеры при распределении ксенобиотиков. ГематоэнцефалическийПлацентарный 1. Эндотелиальные клетки ЦНС тесно примыкают друг другу; 2. Клетки содержат АТФ-зависимый белок переносчик; 3. Эндотелий капиляров ЦНС покрыт снаружи глиальными клетками, липидные мембраны которых играют роль дополнительной защиты; 4. Концентрация белка в межтканевой жидкости ЦНС намного меньше, чем в других клетках организма. 1.Активная транспортная система 2. Биотрансформационные ферменты

Выделение ксенобиотиков из организма Экскреция – это удаление (выведение) ксенобиотиков во внешнюю среду. Элиминация – полное выведение токсиканта из организма, включающее биотрансформацию и экскрецию. 1.Почечная экскреция. 2. Кишечная экскреция. 3. Легочная экскреция. 4. Другие способы элиминации: -Молочные железы -Потовые железы -Слюнные железы

Классическая токсикокинетика Токсиканты движутся между камерами Камера – ограниченный в пространстве объем жидкости или ткани с одинаковой концентрацией токсиканта во всех точках ее пространства (кровь, лимфа, межтканевая жидкость). Однокамерная токсикокинетическая модель Токсикант сразу (одномоментно) попадает в кровь 1 kaka k эл

C 0 - исходная концентрация вещества; C t - концентрация вещества в момент времени t; t - время после введения вещества; k эл - константа скорости процесса элиминации(мин -1 ); Скорость элиминации. Константа скорости элиминации. Время полуэлиминации α tgα=- k эл

Двухкамерная токсикокинетическая модель Распределение вещества между центральной и периферической камерами 1 kaka k эл 2 k 12 k 21 С = Ае - t +Be -βt А и В – коэффициенты пропорциональности и β –константы скорости элиминации первого порядка γ tgγ=-β

Объем распределения ( V d ) Постоянная величина, связывающая общее количество ксенобиотика в организме с концентрацией его в плазме крови D В/В –внутренняя доза или известное количество ксенобиотика в организме в начальный момент времени β – константа скорости элиминации AUC 0 – площадь под токсокинетической кривой β AUC 0 - концентрация ксенобиотика в плазме крови. л или л/кг Для однокамерной модели: С 0 – концентрация ксенобиотика в плазме крови в начальный момент времени

Клиренс (CL) скорость очищения крови или других сред и тканей организма от ксенобиотика в процессе его химических превращений, перераспределения в организме и/или выведения из организма. Клиренс определяется как условный объем плазмы крови (мл), который полностью освобождается от находящегося в ней ксенобиотика в единицу времени. Клиренс 100 мл/мин означает, что 100 мл крови, содержащий ксенобиотик, полностью очищается от него в течении 1 мин. Для однокамерной модели: CL= V d k эл Для двухкамерной модели: CL= V d β CL общ = CL п + CL печ + CL киш + CL лег … t 1/2 = ln2 V d /CL

Биодоступность (F) степень абсорбции (всасывания) ксенобиотика в кровь при внесосудистом введении относительно внутреннего введения. F изменяется от 0 до 1 AUC вн и AUC в/в, D вн D В/В – площади под токсокинетической кривой и дозы при внесосудистом и внутривенном поступлении ксенобиотика.

Физиологическая токсикокинетика Организм – набор уравнений массопереноса между отдельными органами и тканями. учитывает анатомно-физиологические особенности органов и тканей у различных биологических видов (объем, масса органа, кровоток через органы, связывание с белками, интенсивность и характер метаболизма в органах и т.д.) Камера в физиологической токсикокинетической модели. Камера – специфически-функциональная или анатомическая часть органа, включающая отдельный кровеносный сосуд с окружающей его тканью.

Параметры системы для создания физиологических моделей: 1.Анатомические параметры используют для физического описания камер (объем камеры, мл или л); 2. Физиологические параметры включают скорость кровотока, интенсивность газообмена и скорость выведения (мл/мин, л/ч); 3. Термодинамические параметры связывают общую концентрацию ксенобиотика в тканях с концентрацией свободного ксенобиотика; 4. Транспортный параметр включает пассивную диффузию, активный транспорт с использованием переносчиков, облегченную диффузию или комбинацию этих процессов. Камера с перфузионными ограничениями (ограниченным кровотоком) Скорость захвата ксенобиотика тканью ограничена скоростью, с которой кровь, содержащая ксенобиотик, поступает в ткань. Модели с диффузионным контролем Поступление в камеру ограничено проницаемостью клеточной мембраны и общей поверхностью мембраны (модель с ограниченной диффузией)