КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. С.Д. Асфендиярова НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ПРОБЛЕМ ТУБЕРКУЛЕЗА РК НАУЧНО- ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ РАБОТА тема: «РАЗРАБОТКА МЕРОПРИЯТИЙ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ РЕЦИДИВОВ ТУБЕРКУЛЕЗА С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ» ( гг) УДК – – : Шифр программы Номер гос.регистрации 0109 РК00033 Руководители темы: д.м.н., профессор Ракишева А.С. д.м.н., профессор Исмаилов Ш.Ш.

РАЗРАБОТКА МЕРОПРИЯТИЙ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ РЕЦИДИВОВ ТУБЕРКУЛЕЗА С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ Цель исследования Улучшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу в Республике Казахстан путем внедрения комплекса мероприятий по профилактике рецидивов у больных с различными типами лекарственной устойчивости. Задачи исследования: Изучить медико-социальную и клинико-эпидемиологическую характеристику туберкулеза у больных с рецидивами и различными типами лекарственной устойчивости; Выявить особенности клинического течения рецидивов туберкулеза у больных с различными типами лекарственной устойчивости; Провести анализ эффективности лечения больных с различными типами лекарственной устойчивости; Проанализировать причины развития рецидивов туберкулеза с множественной лекарственной резистентностью, в т.ч. с ТБ МЛУ; Создать коллекцию штаммов микобактерий у больных туберкулезом и выявить молекулярно-генетические особенности клинических штаммов МБТ и маркеры для них; Разработать мероприятия по профилактике рецидивов лекарственно-устойчивого туберкулеза с учетом медико- социальных факторов.

Дизайн исследования Дизайн научного исследования основан на: информационно- аналитическом исследовании 3435 медицинских карт ТБ 01 больных туберкулезом с рецидивами, а также case – control study на 637 больных ТБ МЛУ, при этом определена медико- социальная и клинико-эпидемиологическая характеристика туберуулеза у лиц с рецидивами туберкулеза, в том числе ТБ МЛУ; Когортном ретроспективном исследовании 244 больных с рецидивами туберкулеза органов дыхания (3 группы сравнения – в зависимости от типа лекарственной устойчивости: с моно-, поли- и мультирезистентностью). Создании коллекции штаммов МТ (518 клинических изолятов M.tuberculosis с различным спектром лекарственной устойчивости) для проведения молекулярно-генетических исследований на основе метода генотипирования VNTR-MIRU и ДНК секвенирования генов- мишеней, ассоциированных с лекарственной устойчивостью, с целью определения особенностей штаммов МБТ, выделенных от больных с рецидивами и из очагов туберкулезной инфекции.

Задача 1 МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ И КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ

Задача 2 ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ У больных с рецидивами туберкулеза легких при наличии монорезистентности преобладала инфильтративная форма (70,0%), при ТБМЛУ- фиброзно-кавернозная (77,6%). Симптомы интоксикации и «грудные» жалобы у больных с ТБ МЛУ встречались в 2,2 раза чаще, чем у больных с монорезистентностью. Среди больных с рецидивами туберкулеза легких и наличием лекарственной устойчивости встречались различные осложнения основного заболевания: легочное кровотечение (33,3%), ЛСН (33,3%), плеврит (13,9%) Наиболее частым осложнением среди больных с ТБ МЛУ является ЛСН - 37,9%, экссудативный плеврит и легочные кровотечения, напротив, чаще встречались в группе с монорезистентностью. У 36,2% больных с рецидивами выявляется сопутствующая патология, при этом чаще - заболевания ЖКТ (29,4%). Конверсия мазка мокроты быстрее достигается в группе больных с моно- и полирезистентностью. К концу 5 месяца конверсия мазка мокроты достигнута у больных с монорезистентностью в 90,0%, с полирезистентностью – в 83,3%, сТБ МЛУ– в 75,7% случаев.

Задача 3 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ (исходы) Когортный анализ показал, что эффективность лечения достоверно выше в группе больных с монорезистентностью (90,0%). Напротив, низкие показатели успешного лечения отмечены при ТБ МЛУ(24,6%).

Задача 4 ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ РЕЦИДИВОВ ТУБЕРКУЛЕЗА С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ Факторы риска развития рецидивов (%)

Задача 5 Изучение штаммов микобактерий туберкулеза (МТ) с различными типами лекарственной устойчивости По результатам генотипирования штаммов M. tuberculosis, выделенных от больных установлено, что среди казахстанских штаммов M. tuberculosis преобладает генотип в популяции, имеющий определенный MIRU- VNTR-профиль и относящийся к семейству Beijing (среди больных с рецидивами – 86,2%), ассоциированный с лекарственной устойчивостью к основным противотуберкулезным препаратам. В семейных очагах клинические изоляты M. tuberculosis относились к семейству Beijing и имели одинаковый генетический цифровой профиль при VNTR типировании, что свидетельствует о высокой вероятности распространения МЛУ туберкулеза в очагах инфекции. Результаты типирования MIRU-VNTR (построение филогенетического древа осуществлялось при помощи web-ресурса MIRU- VNTR-plus) Впервые проведено молекулярно-генетическое типирование методом MIRU-VNTR)

ВЫВОДЫ: 1.Определено, что развитие рецидивов у больных ТБ связано: с наличием лекарственной устойчивости (69,8%), низким социальным статусом (59,8%) и, как следствие – низкой приверженностью к завершению лечения, непереносимостью ПВР (79,9%), наличием сопутствующих заболеваний на всех этапах лечения (ЖКТ – 36,8%). 2.Установлено, что рецидивы туберкулеза развиваются у социально незащищенных слоев населения (отсутствует или низкий материальный доход- безработные, пенсионеры, учащиеся, лица прибывшие из ИТУ – 75,9%), при этом в 2/3 случаях у мужчин и у лиц молодого и наиболее трудоспособного возраста. 3.Впервые, с изучением отдаленных результатов, установлено, что комплексный подход по социальной поддержке больных туберкулезом (обеспечение продуктовыми пакетами, транспортными расходами) и медицинского персонала (материальное стимулирование за каждый случай правильного выявления и лечения), позволяет снизить в 2 раза число рецидивов (8,4% у получавших материальное стимулирование и 15,9% - не получавших социальную поддержку). 4.Впервые изучена эффективности молекулярно-генетического исследования для определения эпидемиологических факторов распространения туберкулеза и его рецидивов по данным методики VNTR типирование по 15 локусам (12MIRU и 3ETR локусов). При этом установлено, что изоляты МБТсемейства Beijing преобладают как среди впервые выявленных больных, так и среди больных с повторным случаем туберкулеза и составляют 75,7% и 86,2% соответственно. 3. По данным VNTR типирования доказана высокая вероятность риска распространения МЛУ туберкулеза в очагах семейного туберкулеза, где изоляты проявляли одинаковую чувствительность к противотуберкулезным препаратам, что свидетельствует о необходимости усиления мероприятий инфекционного контроля и улучшения санитарно-просветительной работы среди больных туберкулезом и населения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: 1. Для предупреждения возникновение рецидивов необходимо в первую очередь проведение комплексных мероприятий по предупреждению развития лекарственной устойчивости: усилить контроль за проведением поддерживающей фазы лечения, а также применять индивидуальный комплексный подход; проводить своевременное лечение сопутствующей патологии; своевременно оценивать побочные реакции противотуберкулезных препаратов и применять патогенетические, симптоматические средства у больных с плохой переносимостью ПВР на всех этапах лечения; повышать приверженность больных к непрерывному лечению 2. Решать вопросы социальной адаптации данной категории больных 3. Учитывая возможность высокого риска распространения МЛУ туберкулеза в стационарах, из-за недостаточного инфекционного контроля, необходимо ужесточить мероприятия по инфекционному контролю в противотуберкулезных учреждениях.