Порфирины и желчные пигменты

Согласно статистике ВОЗ: Россия занимает первое место в мире по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний От них умирают 57 % наших соотечественников. Из каждых 100 тысяч от инфаркта миокарда ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины, от инсультов – 204 мужчины и 151 женщина. Всего от сердечно-сосудистых заболеваний в России умирает человек в год.

Порфирины природные и синтетические тетрапиррольные соединения, формально производные порфина азотосодержащие пигменты, входят в состав небелковой части молекулы гемоглобина, хлорофилла, ряда ферментов. Относятся к высшим гетероциклам. Благодаря уникальному набору физических и химических свойств порфирины и их аналоги привлекают интерес исследователей в области химии, биологии, медицины, оптики и материаловедения. На основе порфиринов созданы катализаторы, сенсоры, лекарственные средства, органические полупроводники, жидкие кристаллы и материалы для нелинейной оптики. Гем, один из представителей порфиринов, является простетической группой гемоглобина, миоглобина, цитохрома c, цитохрома Р450 и др. Порфириновый скелет также лежит в основе структур растительных пигментов (хлорофилла, феофитина, феоборбида), вследствие чего порфирины можно широко использовать при исследовании и моделировании некоторых стадий фотосинтеза.пигментыгемоглобинахлорофиллаферментоввысшим гетероцикламкатализаторысенсорылекарственные средстваполупроводникижидкие кристаллынелинейной оптикиГемпростетической группой гемоглобинамиоглобинацитохрома cхлорофиллафеофитина феоборбидафотосинтеза

Порфирины – гематогенные пигменты, образующиеся в процессе синтеза гемоглобина и других гемпротеинов Уропорфины Копропорфирины Протопорфирин-IX Основные представители порфиринов в организме человека:

Порфирины Порфирины - группа соединений человеческого организма, к которой относят гематогенные пигменты, образующиеся в процессе синтеза гемоглобина и других гемпротеинов. Название «порфирины»происходит от греческого слова «порфирес», что означает «пурпурный, багряный» Порфирины – циклические органические соединения, в основе которых лежит кольцо порфина, состоящее из 4 пирролов, соединенных метиновыми мостиками ( =CН - ). В зависимости от природы боковых цепей и их расположения в кольце порфина образуются разные изомеры порфирина ( уро-, копро-и др.). Порфирины являются промежуточными продуктами синтеза гема.

Синтез порфиринов 1.Костный мозг 2.Клетки печени 3.Мышцы Образование гемоглобина Образование железосодержащих ферментов митохондриальной цепи Образование миоглобина порфирины

Биосинтез порфиринов и гема Глицин + сукцинат дельта - аминолевулиновая кислота (АЛК) Порфобилиноген (ПБГ) Уропорфиноген III Уропорфиноген I Копропорфиноген IIIКопропорфиноген I Протопорфиноген IX Протопорфин IX Гем АЛК- синтетаза Fe (+2) Дегидраза АЛК Уропорфиноген III-синтетаза УРО- декарбоксилаза Копропорфиноген-III-оксидаза Протопорфириногеноксидаза Феррохелатаза

Выделение из организма порфиринов с калом и мочой в норме АЛКПБГУРОКОПРОПРОТОГЕМ Экскреция с мочой Экскреция с калом У здорового взрослого человека с мочой за сутки выделяются около: 3мг АЛК 1,5 мг порфобилиногена следы уропорфирина копропорфирина 180 мкг За сутки выводиться с калом примерно: 0,4 мг копропорфиринов 1 мг протопорфиринов

Порфирии – группа наследственных заболеваний, при которых частичный дефицит одного из фермента синтеза порфирина приводит к уменьшению образования гема. Уменьшение образование гема Порфирия с дефицитом АЛК- дегидратазы Острая интермиттирующая (дефицит ПБГ-дезаминазы) Наследственная копропорфирия (дефицит копропорфино - геноксидазы) Пестрая (дефицит протопорфириноксидазы) Кожная печеночная (уропорфириноген - декарбоксилазы) Врожденная эритропоэтическая (уропорфиноген-III-синтетазы) Устранение подавляющего эффекта гема на АЛК-синтазу Образование избыточных количеств предшественников порфирина (АЛК и ПБГ ) или порфиринов Клинические проявления неврологического характера Светочувстви- тельность

Патология обмена порфиринов АЛКПБГУРОКОПРОПРОТОГЕМ Экскреция с мочойЭкскреция с калом 123 Наиболее часто встречающийся дефицит или частичное снижение активности отдельных ферментов синтеза гема, являющиеся причиной развития: 1.Острая интермиттирующая (дефицит ПБГ-дезаминазы) 2. Наследственная копропорфирия (дефицит копропорфиногеноксидазы 3. Пестрая (дефицит протопорфириноксидазы) Эритропоэтическая порфирия может возникнуть при дефектах на уровне 1 и 3 АЛК - синтетаза

ЗаболеваниеДефицитны й фермент Наслед ование Э/ П течениеСимп томат ика Концентрация аномального порфирина эритроцитымочакал Порфирия с дефицитом АЛК- дегидратазы АЛК- дегидратаза АРЭостроеНПротоАЛК интермитиру ющая ПБГ- дезаминаза АДПостроеНАЛК, ПБГ Наследств. копропоририя Копропорфи риноксидаза АДПостроеН, ФАЛК, ПБГ, Копро Пестрая порфирия Протопорфи риногенокси даза АДПостроеН, ФАЛК, ПБГ, Копро Копро, прото Хроническая кожная Уропорфино гендекарбок силаза АД АР Пхроническ ое ФУроизокопро Врожденная эритропоэтич еская Уропорфино ген III- косинтетаза АРЭхроническ ое ФУро, копро копро Эритропоэтич еская протопорфири я Феррохелат аза АДЭхроническ ое ФПрото

Диагностика Диагностика Острая порфирия ( острая перемежающаяся порфирия, наследственная копропорфирия, вариегатная порфирия). 1. Качественный скрининг-тест свежесобранной мочи больного с использованием реактива Эрлиха. 2.Количественное определение содержания порфобилиногена в моче

Вторичные нарушения обмена порфиринов Порфиринурии Эти нарушения обмена характеризуются повышенным выведением порфиринов из организма. Наблюдаются при заболеваниях крови (анемия гемол., лейкоз, о.гепатит, энтерит, аллергических, анафилактических, лихорадочных состояниях, авитаминозах, отравлении свинцом, оловом, ртутью.)

Роль различных факторов в нарушении обмена порфиринов Сукцинил- СоА + глицин АЛК Порфобилиноген Уропорфириноген III Копропорфириноген Протопорфириноген IX Протопорфирин IX Гем 1. Pb 2. Pb Pb 6. 7.Pb Выделяется в больших количествах с мочой Увеличено содержание копропорфирина III Выделяется с мочой Накапливается в эритроцитах. Выделяется с калом

Желчные пигменты - продукты распада гемоглобина и других производных порфирина, экскретируемые желчью, мочой, калом Гемоглобин Желчные пигменты В среднем 120 дней 85%

Железо Вердоглобин Глобин Fe (+2)Fe (+3) Билирубин Биливердин Гемоглобин Схема образования билирубина Гем Гемопротеиды Миоглобин Каталаза Пероксидаза Цитохромы

Билирубинемия Результат повышенного образования билирубина Нарушение метаболизма билирубина Снижение экскреции билирубина Сочетание этих факторов

Паренхиматозная желтуха - захвата свободного билирубина печеночной клеткой - связывание его с глюкуроновой кислотой - выделения билирубин- диглкоронида увеличение связанного билирубина - захвата и способности метаболизи ровать уробилиноген Нарушение: увеличение свободного билирубина уробилин

Механическая желтуха Блокируется выведение желчи в кишечник Не образуется уробилиноген Уробилин в моче и Стеркобилин в кале отсутствуют В крови нарастает уровень связанного билирубина Большое количество связанного билирубина в моче

Гемолитичекая желтуха Образование в РЭС большого количества билирубина Билирубин не успевает метаболизироваться в печени (функция гепатоцитов не нарушена) Увеличение свободного билирубина Увеличение связанного билирубина в кишечнике Уробилин в моче значительно повышен

Основные лабораторные признаки желтух различного происхождения показателиПаренхиматознаяМеханическаяГемолитическая Билирубин в сыв-ке крови Повышен прямой и непрямой Повышен прямой Повышен непрямой Билирубин в моче имеется отсутствует Уробилин в моче Имеется (мезобилиноген) отсутствуетИмеется (стеркобилиноген) Стеркобилин в кале Имеется, но может быть снижен отсутствуетимеется

Наследственные нарушения метаболизма билирубина Синдром Жильбера Сниженная конъюгация, в некоторых случаях сниженное поглощение билирубина (А-Д) ? Синдром Клиглера-Найяра: 1тип- отсутствие конъюгирующего фермента (А-Р) 2тип- частичная недостаточность конъюгирующего фермента (А-Д) Дабина –Джонсона сниженная экскреция билирубина печенью ( А-Р)

Спасибо за внимание!