Актуальные вопросы регулирования биологических лекарственных средств и их аналогов на примере эритропоэтинов

Биопрепарат – биологическое лекарственное средство иммунобиологические лекарственные средства; лекарственные средства, производимые путем биотехнологических процессов: технология рекомбинантной ДНК; контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически активных белков, методы гибридом и моноклональных антител генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные средства» биологическое вещество производится или выделяется из биологического источника

Биотехнологические препараты К 2004 г. в США: >150 зарегистрированных биотехнологических препаратов; >150 зарегистрированных биотехнологических препаратов; >370 инновационных препаратов проходили клинические испытания, из них: >370 инновационных препаратов проходили клинические испытания, из них: 70 препаратов моноклональных антител; 70 препаратов моноклональных антител; 98 вакцин; 98 вакцин; в том числе 14 потенциальных блокбастеров (объем продаж > $ 1 млрд в год); в том числе 14 потенциальных блокбастеров (объем продаж > $ 1 млрд в год); около 500 на стадии доклинических исследований; около 500 на стадии доклинических исследований; >3000 на ранних стадиях разработки >3000 на ранних стадиях разработки Krasnoff E., Martin J., 2004

Чем отличаются биопрепараты от низкомолекулярных ЛС? молекулярный вес молекулярный вес сложность структуры сложность структуры характеристики: характеристики: структурные и физико-химические свойства структурные и физико-химические свойства степень очистки белка степень очистки белка биологическая активность биологическая активность стабильность стабильность иммуногенность иммуногенность Crommelin DJA, et al. Int J Pharm 2003;266:3-16.

Структура белка Horton HR, et al. Principles of Biochemistry. 3rd ed

Стадии процесса производства биопрепаратов 1. Накопление клеточной массы 2. Создание банка клеток 3. Производство белка 4. Очистка белка 5. Анализ качества полученного препарата 6. Создание лекарственной формы 7. Хранение и транспортировка Каждая стадия может оказывать существенное влияние на качество полученного препарата

Выводы Биопрепараты значительно отличаются от низкомолекулярных ЛС продукция лек.форма очистка хранение Биологическая активность Эффективность Безопасность

выводы Процесс производства биопрепаратов или их биоаналогов значительно сложнее, чем обычных фарм. препаратов или их генериков Процесс производства биопрепаратов или их биоаналогов значительно сложнее, чем обычных фарм. препаратов или их генериков Любое незначительное изменение в технологии производства может существенно повлиять на клинические эффективность и безопасность препарата Любое незначительное изменение в технологии производства может существенно повлиять на клинические эффективность и безопасность препарата Производство биопрепаратов очень дорогостоящий и длительный (8-9 месяцев) процесс Производство биопрепаратов очень дорогостоящий и длительный (8-9 месяцев) процесс

Мировая биофармацевтика вступает в новую эру. Из-под патентной защиты уже начали выходить первые биофармацевтические препараты, выпущенные на рынок 20–25 лет назад. До 2010 года из-под патентов выйдут препараты, объем рынка которых составляет 10–15 млрд долларов. Мировая биофармацевтика вступает в новую эру. Из-под патентной защиты уже начали выходить первые биофармацевтические препараты, выпущенные на рынок 20–25 лет назад. До 2010 года из-под патентов выйдут препараты, объем рынка которых составляет 10–15 млрд долларов.

Сроки окончания патентной защиты некоторых биотехнологических ЛС в ЕС и США ЛС Компания США ЕС ЛС Компания США ЕС Соматотропин Genentech истек истек Инсулин Eli Lilly истек истек Стрептокиназа AstraZeneca истек истек Интерферон-2 α Biogen/Roche Эритропоэтин- α Amgen 2013истек Эритропоэтин-β Roche Нейпоген Amgen Нейпоген Amgen Пролейкин-2 Пролейкин-2 Chiron Schellekens H. Trends Biotechnol 2004;22:406-10

Что в имени тебе моем? Генерик Точная химическая и терапевтическая копия препарата с низкой молекулярной массой, срок действия патента которого истек Биоаналог «Биотехнологический медицинский продукт, схожий с произведенным впервые (оригинальным) препаратом и представленный на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального препарата» 1 1-EMEA 1-EMEA Биотехнологические ЛС: технология рекомбинантной ДНК; контролируемая экспрессия генов, методы гибридом и моноклональных антител

Исследование 1: Исследование 1: Schellekens H. Eur J Hosp Pharm 2004;3:43-7 Schellekens H. Eur J Hosp Pharm 2004;3:43-7 Исследование 2: Исследование 2: Singh A. K., Renal Division, Brigham and Womens hospital & Harvard Medical School, Boston, USA. World Congress of Nephrology – Apr 22, 2007 Singh A. K., Renal Division, Brigham and Womens hospital & Harvard Medical School, Boston, USA. World Congress of Nephrology – Apr 22, 2007 Сравнительные исследования различных биоаналогов эпоэтина альфа

Дата выпуска, страна Концентрация МЕ/мл Дополн изофор мы белок мг/мл Биоактивность (vs ЭПО) заявленореальная in vitro EД/мл in vivo (индекс) IA 04/2004 Корея ОН - 1, ,84 IB 04/2004 Корея ОН - 1, ,05 IIB 11/2003 Корея Н + 3, ,37 III В 01/2004 Корея Н + 3, ,26 IV 04/2004 Аргентина Н + 1, ,99 V 07/2003 Аргентина ОН - 1 Н + 2, ,15 VI 03/2004 Индия – ОН - 1, ,98 VII 07/2004 Китай ОН - 2, ,71 VIII 08/2003 Китай ОН - 3, ,75

Исследование 1: распределение изоформ В 9 из 11 образцов выявлены дополнительные кислотные и основные изоформы, более насыщенные следы в сравнении со стандартом (E - Эпрекс) E IA IB IIA IIB IIIA IIIBIV V VII VIII E B A Высокий Низкий E VI Sample pH Schellekens H. Eur J Hosp Pharm 2004;3:43-7. IV-9

Исследование 2 Образцы биоаналогов эпоэтина были взяты из аптек следующих стран: Образцы биоаналогов эпоэтина были взяты из аптек следующих стран: Аргентины, Бразилии, Колумбии, Индии, Индонезии, Ирана, Иордании, Кореи, Ливана, Нигерии, Филиппин, России, Таиланда, Венесуэлы, Вьетнама и Йемена Аргентины, Бразилии, Колумбии, Индии, Индонезии, Ирана, Иордании, Кореи, Ливана, Нигерии, Филиппин, России, Таиланда, Венесуэлы, Вьетнама и Йемена Образцы перевозились в специальных условиях в контейнерах Е89 с мониторами температуры ТТ4 для обеспечения непрерывной холодовой цепи Образцы перевозились в специальных условиях в контейнерах Е89 с мониторами температуры ТТ4 для обеспечения непрерывной холодовой цепи Образцы были протестированы согласно требованиям качества Европейской Фармакопеи для эпоэтина альфа. В качестве эталона сравнения использовался Эпрекс® (эпоэтин альфа) Образцы были протестированы согласно требованиям качества Европейской Фармакопеи для эпоэтина альфа. В качестве эталона сравнения использовался Эпрекс® (эпоэтин альфа)

Активность, эффективность и безопасность эпоэтинов Биоаналог эпоэтина Биопроба in-vitro Эффективность in- vivo на мышах % Бактериальный эндотоксин (EU/ml) Агрегаты % Стандарт (Eprex®) < 2,5< 1 Epocim 19473< 0,5< 1 Epocim < 0,52,4 Epokine 18491< 0,51,7 Epokrin < 0,51,2 Epokrin < 0,5>4 Epokrin < 0,5< 1 Eporon170163< 0,5> 4 Epoyet14195< 0,52,7 Gerepo14148< 0,5> 4 Hemax < 0,5> 4 Hemax < 0,5> 4 Hemax < 0,5> 4 Hypercryt153113< 0,5> 4 Renogen110108< 0,5> 4 Wepox17757> 2,5> 4 Zyrop142Дважды неудачно< 0,5> 4

Результаты: наличие изоформ Epocim1 2 3 Epokrine1 2 3 Eporon Epoyet1 2 Espogen1 2 3 Gerepo Hemax1 2 3 Hypercryt1 2 Wepox Zyrop1 2 Щелочные изоформы Кислые изоформы Общее количество дополнительных изоформ

Результаты исследования биоаналогов (исследование 2) Протестировано 47 образцов. Протестировано 47 образцов. Эффективность in vivo колебалась от %; Эффективность in vivo колебалась от %; 9 - имели недопустимый pH; 9 - имели недопустимый pH; 21 - осмолярность превышала допустимые нормы; 21 - осмолярность превышала допустимые нормы; 8 - содержание ЭПО больше заявленного; 8 - содержание ЭПО больше заявленного; 2 - эндотоксины; 2 - эндотоксины; 35 - дополнительные изоформы; 35 - дополнительные изоформы; Общий вывод: 42 (из 47) образца не соответствуют европейским требованиям к препаратам ЭПО. A.K. Singh, 2007

Выводы Исследованные биоаналоги эпоэтина ОТЛИЧАЮТСЯ от оригинального эпоэтина альфа (Eprex®) Исследованные биоаналоги эпоэтина ОТЛИЧАЮТСЯ от оригинального эпоэтина альфа (Eprex®) Регистрация воспроизведенного биологического ЛС на основании декларированного сходства не является гарантией сопоставимой с оригинальным препаратом (Eprex®) клинической безопасности и эффективности Регистрация воспроизведенного биологического ЛС на основании декларированного сходства не является гарантией сопоставимой с оригинальным препаратом (Eprex®) клинической безопасности и эффективности Эффективность и безопасность биоаналогов не очевидны. Необходимы дополнительные сравнительные клинические исследования биоаналогов в различных клинических ситуациях. Эффективность и безопасность биоаналогов не очевидны. Необходимы дополнительные сравнительные клинические исследования биоаналогов в различных клинических ситуациях.

Нежелательные иммунные реакции Иммунный ответ на биопрепараты может проявляться как аллергическими реакциями, так и непредсказуемыми серьезными клиническими состояниями: Иммунный ответ на биопрепараты может проявляться как аллергическими реакциями, так и непредсказуемыми серьезными клиническими состояниями: Генерализованная иммунная реакция (аллергия) Генерализованная иммунная реакция (аллергия) Нейтрализация экзогенного протеина (отсутствие или снижение эффективности препарата) Нейтрализация экзогенного протеина (отсутствие или снижение эффективности препарата) Нейтрализация эндогенного (собственного) протеина (серьезное нежелательное явление) Нейтрализация эндогенного (собственного) протеина (серьезное нежелательное явление) Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002;1:

ПККА при применении биоаналогов ЭПО J.Yang et al.J Nephrol.2005,18

Случай из практики Больная Т, 48 лет, рак яичников IIIC стадия; химиотерапия с Больная Т, 48 лет, рак яичников IIIC стадия; химиотерапия с Анемия, вызванная химиотерапией с Анемия, вызванная химиотерапией с Клиническое сравнительное исследование эффективности нового биоаналога эритропоэтина-α (Германия) и эпрекса по МЕ х 3 р/неделю с по Клиническое сравнительное исследование эффективности нового биоаналога эритропоэтина-α (Германия) и эпрекса по МЕ х 3 р/неделю с по Аллергическая кожная реакция – генерализованная папулезная зудящая сыпь, обострявшаяся после каждой инъекции исследуемого препарата. Аллергическая кожная реакция – генерализованная папулезная зудящая сыпь, обострявшаяся после каждой инъекции исследуемого препарата. лечение: дексаметазон по 8 мг/сутки + кларитин лечение: дексаметазон по 8 мг/сутки + кларитин Проблемы!!! Проблемы!!! Оригинальный препарат не вызывает подобных реакций Оригинальный препарат не вызывает подобных реакций Дискредитация метода лечения Дискредитация метода лечения Анемия рецидивировала к – показано лечение эритропоэтинами Анемия рецидивировала к – показано лечение эритропоэтинами Планируется лечение дарбепоэтином Планируется лечение дарбепоэтином Высокая вероятность иммунной реакции любой степени выраженности Высокая вероятность иммунной реакции любой степени выраженности Необходимость определения наличия антител к ЭПО до начала лечения Необходимость определения наличия антител к ЭПО до начала лечения Бредер В.В

Что мы ожидаем от лекарства ? Безопасность (не навреди!) Безопасность (не навреди!) Эффективность Эффективность Предсказуемость побочных эффектов Предсказуемость побочных эффектов Удобство в применении Удобство в применении Доступность Доступность Пациент должен быть доволен, а доктор спокоен! Пациент должен быть доволен, а доктор спокоен! Уверенность в лекарственном средстве в любой ситуации! Что такое биологическое ЛС, что такое биоаналог, что можно ожидать от нового препарата?

Регулирование обращения биологических лекарственных средств и их аналогов Регулирование обращения биологических лекарственных средств и их аналогов ЕСРоссия Понятие «биологическое ЛС» и «биоаналог» ПрисутствуетОтсутствует Регистрация биологических ЛС и их аналогов Необходимо проведение доклинических и клинических исследований, доказывающих биоэквивалентность аналога оригинальному препарату, а также его безопасность (иммуногенность) Специальных требований к регистрации биологических ЛС и их аналогов не предусмотрено Правила отпуска биологических ЛС из аптечных учреждений Франция: запрещена замена оригинального препарата на биоаналог без согласования с врачом. Испания: биоаналоги включены в список невзаимозаменяемых препаратов Предусмотрена замена ЛС в аптеке без согласования с врачом Фармакологический надзор Производитель обязан предоставить план проведения фармаконадзора (контроль качества, сбор данных о нежелательных явлениях). Производитель несет ответственность за качество и безопасность препарата Специальные требования к предоставлению плана по фармаконадзору отсутствуют. Ответственность?

А ваше мнение?