Kyiv, СЕМИНАР-ТРЕНИНГ ПО ВОПРОСАМ КАЧЕСТВА, НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Статистические принципы для исследований биоэквивалентности Presented by John Gordon, Ph.D. Consultant to WHO

Kyiv, ВВЕДЕНИЕ Свойства не бывают одинаковыми –Два состава –Две серии одинакового состава? –Две таблетки одной серии? Задача изучения биоэквивиалентности (bioequivalence BE) –Доказать, что свойства разнятся не«существенно» –Одинаковый терапевтический эффект –Что составляет «существенную» разницу?

Kyiv, ВВЕДЕНИЕ 2 Соответствующие учреждения должны установить критерии, состоящие из: –значений биодоступности –одного или более критериев приемлемости для каждого из этих значений. –Количество и виды критериев могут разниться Зависит от состава лекарственного средства

Kyiv, Параметры для исследований BE Зависимость концентрации от времени –Площадь под кривой (Area under the curve AUC) –Пик концентрации (Cmax) –Время достижения Cmax (Tmax) Статистическая обработка полученных характеристик BE –Значения –Вариабельность

Kyiv, Логарифмическая трансформация Распределение параметров BE –Асимметрия вправо –Соответствие логарифмически нормальному распределению Пропорциональность эффектов

Kyiv, Пример Предположить снижение AUC, если пациент получил лекарственного средства на 20% меньше Субъект 1 –AUC сравнения = 100 единиц –20% снижения = 20 единиц Субъект 2 –AUC сравнения = 1000 единиц –20% снижения = 200 единиц

Kyiv, Пример (окончание) Логарифмическая трансформация –Нивелирование влияния абсолютной разнородности субъектов на форму AUC для пациента Log(80) – log(100) = log(800) – log(1000) Логарифмическая трансформация для измерений концентрационно-зависимых параметров –Применение органами регулирования оборота ЛС

Kyiv, Дисперсионный анализ ANOVA Наиболее распространенная методика анализа и расчета Логарифмически нормальное распределение –Данные об исходных материалах подлежат логарифмическому преобразованию –Сравнение значений и дисперсии логарифмически преобразованных данных –Средние геометрические значения –Оригинал отчета о результатах

Kyiv, ANOVA Проверка гипотезы Нулевая гипотеза –Нет разницы в составе Некоторые нюансы Статистически значимая разница –Клиническая значимость? Грубые расчеты (высокая вариабельность) –Статистически значимая разница отсутствует

Kyiv, Доверительные интервалы (Confidence Intervals CI) Обобщение результатов исследования Inference from study to wider world Область значений, внутри которой мы можем выбрать доверительный диапазон для определения значимости совокупности Range of values within which we can have a chosen confidence that the population value will be found Результаты исследования в формате измерений первичных данных Study findings expressed in scale of original data measurement

Kyiv, Доверительные интервалы (продолж.) Ширина CI указывает на степень точности выборочных оценок Width of CI indication of (im)precision of sample estimates Ширина CI особенно зависит от: –Размера выборки –Вариабельности измеряемых характеристик Между субъектами Внутри отдельных субъектов (intra-subject) Ошибки при замерах Другие ошибки

Kyiv, Доверительные интервалы (продолж.) Требуемый уровень доверительности Degree of confidence required –Больше доверительность = шире интервал Другими словами, ширина CI зависит от: –Среднеквадратической погрешности (Standard error SE) Стандартная погрешность, размер выборки Standard deviation, sample size –Требуемого уровня доверительности Degree of confidence required

Kyiv, Доверительные интервалы (продолж.) Статистический анализ результатов фармакокинетических измерений –Доверительные интервалы –Два односторонних критерия

Kyiv, Общепринятые критерии оценки BE 90% доверительный интервал Соотношение средних геометрических значений Допустимые пределы: 80 – 125% Логарифмически преобразованные AUC T и C max

Kyiv, Статистические подходы к BE Средняя ВЕ Выборочная ВЕ Индивидуальная ВЕ

Kyiv, Статистические подходы (продолж.) Средняя BE –Стандартный метод –Сравниваются только средние значения для совокупности –Не сравниваются уровни дисперсии для двух препаратов –Не позволяет оценить характер взаимодействия «субъект – лекарство»

Kyiv, Статистические подходы (продолж.) Выборочная и индивидуальная ВЕ –Со сравнением полученных значений и уровней дисперсии Выборочная ВЕ –Оценка общей вариабельности измерений в выборке Индивидуальная ВЕ –Оценка дисперсии внутри субъектов –Оценка взаимодействия «субъект – лекарство»

Kyiv, Вопросы дизайна Невоспроизводимый (нереплицируемый) дизайн –Общепринят –Перекрестный дизайн –Два препарата, два периода, две последовательности, перекрестный дизайн –Усредненные или выборочные подходы к определению ВЕ –Параллельный дизайн

Kyiv, Вопросы дизайна Воспроизводимый (реплицируемый) дизайн –Может использоваться при всех подходах –Особенно важен при индивидуальном подходе к ВЕ –Предпочтителен реплицируемый дизайн Два препарата, два периода, две последовательности T R R T

Kyiv, Статистические эффекты в модели Эффект последовательности Sequence effect Эффект субъекта Subject (SEQ) effect Эффект состава Formulation effect Эффект периода Period effect Эффект переноса Carryover effect Остаточный Residual

Kyiv, «Протуберанцы» Outliers (резко выделяющиеся значения) Статистические «протуберанцы» Убедительное клиническое/физиологическое обоснование Повторное исследование?

Kyiv, Дополнения к дизайну Все исследования требуют надлежащего исполнения Если в ходе исследование не подтверждено соответствие стандартам –Изменить состав –Предпринять более масштабное исследование –Дополнительные исследования Испытания на соответствие Дизайн с последовательными группами –Взыскание за «подглядывание» в результаты